Är epiduralt tillförda läkemedel för analgesi och anestesi säkra neonatalt? En experimentell djurmodell. | Application
Är epiduralt tillförda läkemedel för analgesi och anestesi säkra neonatalt? En experimentell djurmodell.
Registration number: LIO-10162
Medel för Resestipendium 2007
Application started by: David Westin, 2007-03-27
Professional title at the time of application: ST-läkare
Work place at the time of application: Anestesi och operationscentrum, Universitetssjukhuset i Linköping
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-06-17
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: David Westin
ST-läkare, Anestesi och operationscentrum, Universitetssjukhuset i Linköping

Övergripande projektinformation

Klinik

Anestesi- och operationscentrum

Ansökan avser

Medel för Resestipendium

Forskningsområde

Anestesi och intensivvård

Projektplan

Beskrivning av den tid och lokalisation som stipendiet avser

Ansökan avser resestipendium 4 månader för forskningsvistelse i sammanlagt 7 månader vid Laboratory for Anesthesiology Research, University of California in San Diego (UCSD), USA för preklinisk anestesiologisk forskning inom smärta och farmakotoxikologi.

BAKGRUND
I Sverige används epiduralt tillförda läkemedel vid många typer av kirurgi framförallt till vuxna, men även till barn. En rådande trend är att patienter i allt lägre åldrar ges farmakologiska preparat epiduralt eller intratekalt [1]. Uppfattningen att spädbarn upplever smärtstimuli på liknande sätt som vuxna kommer från en tidig studie, som visat vikten av adekvat anestesi och analgesi vid kirurgi på nyfödda barn [2]. Användandet av epiduralt och intratekalt tillförda, ”spinala”, läkemedel är idag en accepterad metod för smärtlindring hos nyfödda [3, 4]. I prekliniska neonatal-modeller har man visat den potenta analgetiska farmakologiska effekten av opioider och a2-agonister (klonidin) [5, 6]. Nya lokalanestetika som minimerar icke-spinala biverkningar ger ytterligare fördelar med spinala läkemedel, hos spädbarn såväl som vuxna.

Att använda spinala läkemedel för smärtlindring hos spädbarn, kan bli allt viktigare då relativt nya studier antyder att generella anestesimedel och bensodiazepiner kan leda till förändrad perinatal apoptos samt skadliga beteendeförändringar på lång sikt [7].

Fördelarna med spinala läkemedel för smärtlindring ter sig uppenbara men många frågor kring dess systemeffekter är ännu obesvarade. Omfattande litteratur beskriver lokalanestetikas nervrotstoxicitet hos vuxna råttor och människor [8]. Det finns inga liknande studier över effekterna av lokalanestetika, opioider eller a2-agonister, hos spädbarn. Säkerheten vid användandet av spinala läkemedel är angelägen att studera.

Mitt projekt är viktigt då ingen tidigare studie specifikt har undersökt effekten av epiduralt tillförda läkemedel i en experimentell, neonatal djurmodell med utgångspunkt från spinal histopatologi.

Uppföljning

Rapport

Inom anestesins forskningsfält debatteras för närvarande huruvida vanliga generella anestesimedel i sig kan vara skadliga efter tillförsel till spädbarn, då ett växande antal djurstudier antyder detta. Den kliniska relevansen av dessa fynd är oklar, men ändå rekommenderas emellanåt regionala och neuroaxiala tekniker t.ex. spinalanestesi som alternativ även hos mycket små barn, trots att det i princip helt saknas säkerhetsstudier för dessa metoder.

Mellan nov 2007 och jan 2009 genomförde jag ett forskningsprojekt vid Anesthesiology Research Laboratory, University of California San Diego (UCSD) med målet att sätta upp en neonatal djurmodell för spinal toxicitet.

Resultat
Genom systematiska studier har vi visat att tillförlitlig intratekal tillförsel av läkemedel (d.v.s. spinal anestesi) är möjlig genom perkutan injektion på neonatala råttor (postnatalt dag 3 till 21).

Spridning i cerebrospinalvätskan (CSF) för olika injicerade volymer har undersökts med invasiva och icke-invasiva tekniker. Rostral spridning är volymsberoende (större volymer ger mer spridning) och varierar med djurets ålder.

Smärtbeteende och analgetisk effekt av läkemedel, tillfört systemiskt och intratekalt, har studerats som tröskelvärden för reflexmässig flexion efter mekaniskt smärtstimuli. Morfin har tydlig dosberoende antinociceptiv effekt, naloxon-reversibel, via spinala verkningsmekanismer med lägre dosbehov i tidig neonatal utvecklingfas.

För att utvärdera eventuell toxicitet av maximala (=akut icke-letala) doser spinalt morfin har traditionell histopatologi och sensitiva immunohistokemiska metoder för neurotoxicitet och inflammation använts. I vår modell har ingen toxicitet av höga doser intratekalt morfin påvisats tydande på att detta därmed verkar vara säkert att använda neonatalt.

Forskningen har bedrivits som ett samarbete mellan UCSD, University College of London och Landstinget i Östergötland.

Publikationer

Projektet har presenterats som abstracts på flera vetenskapliga möten:

"Intrathecal Morphine in the Neonatal Rat: Analgesic Efficacy and Preclinical Evaluation of Safety"
David Westin MD, Suellen M Walker MD PhD, Marjorie R Grafe MD PhD, Tony L Yaksh PhD
IARS (International Anesthesia Research Society) Annual Meeting 2009, 14-17 Mars San Diego, CA, USA

" Validation of a preclinical spinal safety model: effects of intrathecal morphine in the neonatal rat."
Bo David Westin MD, Suellen M Walker MD PhD, Marjorie R Grafe MD PhD, Tony L Yaksh PhD
ASRA, American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, 2008 Annual Pain Medicine Meeting
20-23 november 2008 Huntington Beach, Los Angeles, CA USA

"Drug distribution and analgesic effect of intrathecal morphine in the neonatal rat"
Bo David Westin MD, Suellen M Walker MD PhD, Tony L Yaksh PhD
WARC, Western Anesthesia Residency Conference 2008
25-27 April Seattle, WA, USA

Projektet planeras att redovisas i en vetenskaplig peer-reviewed tidskrift.

Decision

Decision date: 2007-06-14

Brief description of each costApplied sumDecision SEKDecision comment
Lön inkl LKP
Månadslön 33000 kr/mån. LKP=55% av 33000=18150 kr/mån. Totalt 4 mån á 51150 kr= 204600 kr204 600204 600 
Resekostnader
Flygresa Stockholm-San Diego ToR ca 8000 kr.8 0008 000 
Hyreskostnader
Uppskattningsvis ca $900/mån =6300kr/mån x 4mån= 25200 kr. Ej via sjukhuset, men räknar med delat boende (billigare).25 20021 840 
Traktamente (50%)
Traktamente 338 kr/dag. 120 dagar x 338 kr = 41574 kr40 56040 560 
sum278 360275 000 

Grant providers for application

Region Östergötland
Fund group: Medel för Resestipendium

Contributes with 275000 SEK


Är epiduralt tillförda läkemedel för analgesi och anestesi säkra neonatalt? En experimentell djurmodell. | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10162