Genpolymorfism, en möjlig förklaring till variationer i
individers svar på smärtbehandling med morfin | Application
Genpolymorfism, en möjlig förklaring till variationer i
individers svar på smärtbehandling med morfin

Registration number: LIO-10474
Ansökan om enbart LFoU-medel (NYTT!)
Application started by: Srinivas Uppugunduri, 2007-05-20
Work place at the time of application: Läkemedelsgruppen, Landstinget i Östergötland
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-02-12
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Srinivas Uppugunduri
Apotekare, Regionalt cancercentrum sydöst

Projektinformation

Sammanfattning

Bakgrund

Morfin är ett gammalt och välbeprövat läkemedel som används vid behandling av svåra smärtor. Patienternas kliniska svar på behandlingen varierar avsevärt och är en styrande faktor vid smärtbehandling. Variationer i individers svar på smärt behandling är ett stort klinisk problem med påföljande risk för icke-adekvat smärtbehandling för patienter. Idag ”optimeras” smärtbehandlingen genom att successivt öka dosen av morfin vilket kan vara både resurs- och tidskrävande. Genom att ta hänsyn till farmakokinetiska parametrar kan man lättare uppskatta vilken dos patienterna behöver för att uppnå god smärtlindring viket kan vara av stort värde både för patienten och den vårdande enhet. Dessutom kan risken att få biverkningar i form av andningsdeppression minskas också.

Under många år har man försökt att förklara varför patienterna svarar så olika på smärtbehandling med opioider däribland morfin. Traditionellt har dessa variationer i dosbehovet förklarats av olikheter i bland annat biotillgängligheten, smärtintensiteten och perception av smärta (1).
På senare år har ett antal vetenskapliga artiklar publicerats om att genetiska skillnader kan bidrar till de interindividuella variationerna i dosbehovet (2,3,4). Genetiska variationen kan påverka farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper av morfin.

Morfin metaboliseras till morfin-6-glucuronid (M6G) som binds till µ-opioidreceptorn och anses ha en kraftigare antinociceptiv effekt jämfört med morfin, samt morfin-3-glucuronid (M3G) som inte verkar ha någon analgetisk effekt. Omvandling av morfin till M6G och M3G katalyseras huvudsakligen av enzymet UDP-glukuronosyltransferas (UGT) (5,6). UGT2B7 anses vara det viktigaste enzymet som bryter ner morfin till dess metaboliter. Gener som ansvarar för uttryck av UGT2B7 finns på kromosom fyra och består av 6 exoner (7). En mutation på exon-2 bidrar till att det bildas två varianter av UGT2B7. I den ena varianten finns aminosyran histidin på position 268 och i den andra tyrosin. Vi har för avsikt att studera om polymorfism hos UGT2B7 kan bidra till variationer i metabolism av morfin.

Frågeställning

Syftet med denna studie är att studera om det finns någon korrelation mellan fördelning av morfinmetaboliter och UGT2B7 genpolymorfism.

Metod

Projektet har godkänds av etiska nämnden. 150 vuxna patienter från 18år med svår smärta som ska behandlas med morfin via en PCA-pump tillfrågas. Exempelvis patienter som genomgår elektivt kirurgi (hysterektomi, ryggkirurgi, mm). Samtliga patienter som behandlas med morfin för smärtlindring post operativt kommer att tillfrågas. Studiedeltagarna informeras både skriftligt och muntligt av behandlande läkaren eller sjuksköterskan. Ett samtycke att delta i studien inhämtas från patienten. Uppskattning av smärta sker i samband med blodprovstagningen m h a VAS (Visuell analog skala 0-10cm). Blodprover tas från patienten vid 24-26 timmar efter påbörjad behandling med PCA enligt schemat nedan för genotypning samt bestämning av morfinkoncnetration och dess metaboliter.

Patienterna kommer att besökregistreras och journalföras på sedvanligt sätt. Data från dokumentationsunderlagen behandlas i en separat databas, exempelvis som en Excel-fil. Alla data kommer att vara avidentifierade i den nya filen. En lista med patienternas namn och adresslista förvaras på Apoteket på universitetssjukhuset i Linköping.

Utvärdering

Koncentrationsbestämning av morfin och dess metaboliter samt genotypning sker av samtliga prover. Baserad på resultatet delas patienterna i grupper med hög morfindos (hög M6G/M) och låg morfindos (låg M6G/M). Korrelation mellan morfindos och genotypning studeras.

Referenser

Referenser

1. Glare PA, Walsh TD. Clinical pharmacokinetics of morphine.
Ther Drug Monit. 1991 Jan;13(1):1-23. Review.

2. Sawyer MB, et al. , Ratain MJ. A pharmacogenetic study of uridine diphosphate-
glucuronosyltransferase 2B7 in patients receiving morphine. Clin Pharmacol Ther. 2003
Jun;73(6):566-74.

3. Klepstad P, Dale O, Borchgrevink PC, Kaasa S, Skorpen F. Genetic variation-- important for the clinical effect of opioids?] Tidsskr Nor Laegeforen. 2005 Oct 6;125(19):2655-8.

4. Holthe M, Klepstad P, Zahlsen K, Borchgrevink PC, Hagen L, Dale O, Kaasa S, Krokan HE, Skorpen F. Morphine glucuronide-to-morphine plasma ratios are unaffected by the UGT2B7 H268Y and UGT1A1*28 polymorphisms in cancer patients on chronic morphine therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2002 Aug;58(5):353-6.

5. Coffman BL, Rios GR, King CD, Tephly TR. Human UGT2B7 catalyzes morphine glucuronidation. Drug Metab Dispos. 1997 Jan;25(1):1-4.

6. Coffman BL, King CD, Rios GR, Tephly TR. The glucuronidation of opioids, other xenobiotics, and androgens by human UGT2B7Y(268) and UGT2B7H(268).
Drug Metab Dispos. 1998 Jan;26(1):73-7.

7. Riedy M, Wang JY, Miller AP, Buckler A, Hall J, Guida M. Genomic organization of
UGT2b gene cluster on human chromosome 4q13. Pharmacogenetics. 2000 Apr;10(3):
251-60.

Projektbudget

Summa projektbudget

158 280.00

Ange antal år projektbudgeten är baserad på

2 år

Äskade medel

DescriptionShort description of the costSum
Allmän forskningsersättningLab analyser för patienter, material för PCR och analys av arvsmassa, sekevenering, morfin analyser158 280
Sum 158 280

Decision

Decision date: 2007-11-26

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoU (kr)Decision comment
Allmän forskningsersättning
Lab analyser för patienter, material för PCR och analys av arvsmassa, sekevenering, morfin analyser158 280030 000LFoU 30 tkr
sum158 280030 000 

Genpolymorfism, en möjlig förklaring till variationer i
individers svar på smärtbehandling med morfin | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10474