Mekanismer bakom insulinresistens och dess kliniska konsekvenser | Application
Mekanismer bakom insulinresistens och dess kliniska konsekvenser
Registration number: LIO-10479
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Fredrik Nyström, 2007-05-21
Professional title at the time of application: Univ lektor, ÖL, docent
Work place at the time of application: IMV avd. för internmedicin (EM kliniken)
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-05-07
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Fredrik Nyström
Professor, överläkare, ämnesföreträdare i internmedicin, Endokrinmedicin Linköping, Medicinska fakulteten

Projektinformation

Sammanfattning

Kardiovaskulär sjukdom relaterar i Sverige framförallt till det så kallade metabola syndromet vilket kännetecknas av en nedsatt känslighet för såväl insulinets metabola som kärldilaterande egenskaper: insulinresistens. Övervikt och fetma är de vanligaste förklaringarna till insulinresistens i Sverige.
-Projektet löper prekliniskt, kliniskt och prospektivt epidemiologiskt.
På laboratoriet arbetar vi utifrån modellen att huvudorsaken till insulinresistens är fetma, särskilt intraabdominell sådan, och att därmed fettcellen är oerhört central för att förstå mekanismer bakom insulinresistens. Nyligen har vi publicerat att stora fettceller är mer insulinresistenta än små (ref. 7) samt att intraabdominella fettceller har lägre aktivitet i PPAR gamma systemet än subcutana sådana (ref. 8). Vi arbetar med en unik modell där vi isolerar primära humana fettceller och också använder molekylärbiogiska metoder som baseras på vår framtagna teknik (ref 3) att transfektera fettceller. Aktuella projekt är relaterade till att vi mäter frisättningen av angiotensin II från fettceller och också kunnat visa att ACE finns i dessa celler (L Saumas projekt). Vi arbetar också med resultaten från den uppmärksammade "Snabbmatsstudien" där 18 friska frivilliga män (n=12) och kvinnor(n=6)under en månad fördubblat sitt kaloriintag baserat på snabbmat i kombination med minskad fysiskt aktivitet (maximalt 5000 steg/dag). Den genomsnittliga viktuppgången blev ca 10%. Vid baseline och efter 4 veckor har vi studerat blodlipider, basalmetabolism, pulsvågshastighet, endotelfunktion, centralt och perifert blodtryck, kroppssammansättning, leverns fettinnehåll med leverspektroskopi samt intraabdominell fettmängd med MR. Prover som tagits inkluderar hs-CRP, cytokiner av intresse samt insulin/glukos (OGTT) nivå m.m. En fettbiopsi av subkutant bukfett har tagits före och efter viktuppgången där vi nu bestämt mRNA för 30 000 gener i isolerade fettceller (N. Francks projekt), den stora datamängden utifrån detta bearbetas nu och relateras till viktuppgång och andra labbprover. Försöksperonerna kommer att följas kliniskt i 12 månader efter ”snabbmatsperioden” dvs all uppföljning kommer att vara klar vid slutet av 2007. En kontrollgrupp har också rekryterats, på vilka vi undersökt basalmetabolism samt prover före och efter 4 veckors observationstid.
Den tredje och prospektiva kliniska armen i projektet utgörs av CARDIPP vilket betyder ”Cardiovaskulära riskfaktorer hos patienter med diabetes- en prospektiv studie i primärvården” och syftet med studien är att i naturalförloppet studera tidigare kända och nya riskfaktorers betydelse för hjärtkärlsjukdom hos patienter med typ 2 diabetes. I ett urval bestående av 1000 patienter, 55-65 år, samordnas undersökningar och provtagning med patientens ordinarie årskontroll på 18 vårdcentraler i F och E län. Datainsamlingen omfattar en patientenkät, fasteblodprover och urinprov (vissa prover analyseras direkt och provrör sparas för framtida analyser), längd, vikt, konventionellt blodtryck samt 24 timmars mätning av blodryck samt ultraljudsundersökningar av hjärtat och kroppens blodkärl. Vi rekryterar också en frisk kontrollgrupp på 400 personer för jämförelse (M. Wijkmans projekt). Patientgruppen kommer att följas under många i syfte att studera risken för insjuknande i hjärt-kärlsjukdom.
Betydelse- fetma och därmed kopplad insulinresistens ger upphov till de olika komponenterna i det så kallade metabola syndromet, dvs hypertoni, dyslipidemi samt diabetes. Tillsammans utgör dessa olika komponenter de vanligaste andledningarna till besök i öppenvården såväl som de viktigaste riskfaktorerna bakom förtida död i Sverige. Det faktum att projektet arbetar med prekliniska modeller och i interventionsstudier såväl som i ett prospektivt projekt som är förankrat i primärvården borgar för att vi verkligen kan finna såvä riskfaktorer som, vilket är särskilt viktigt på ett Hälsouniversitet, friskfaktorer vid insulinresistens.

Referenser

1 Fredrik Nyström, Karin Malmqvist, K Peter Öhman, Thomas Kahan. Nurse-recorded and ambulatory blood pressure predicts treatment-induced reduction of left ventricular hypertrophy equally well in hypertension. Journal of Hypertension: 2002: 20: 1527-1533
2 U-B Löfgren, U Rosenqvist, T Lindström, C Hallert, FH Nystrom. Diabetes control in Swedish community-dwelling elderly: more often tight than poor. Journal of Internal Medicine 2004, 255, 96-101.
3. K Stenkula, L Said, M Karlsson, H Thorn, P Kjolhede, J Gustavsson, M Söderström, P Stralfors and F Nystrom. Expression of a mutant IRS inhibits metabolic and mitogenic signalling of insulin in human adipocytes. Molecular and Cellular Endocrinology 2004 Jun 30;221(1-2):1-8.
4. Fredrik Nyström, Karin Malmqvist, Lars Lind, Thomas Kahan. Nurse recorded clinic and ambulatory blood pressures correlate equally well with left ventricular mass and carotid intima-media thickness. Journal of Internal Medicine, 2005 Jun;257(6):514-22.
5.Anna Danielsson, Anita Öst, Fredrik H Nystrom and Peter Strålfors. Attenuation of insulin-stimulated insulin receptor substrate-1 serine 307 phosphorylation in insulin resistance of type 2 diabetes. JBC (acc. publ.) 2005 Oct 14;280(41):34389-92.
6. Lilian Sauma, Karin G. Stenkula, Preben Kjölhede, Peter Strålfors, Mats Söderström and Fredrik H. Nystrom. PPAR gamma response element activity in intact primary human adipocytes, effects of fatty acids. Nutrition, 2006 Jan;22(1):60-8..
7. N. Franck, K. G. Stenkula, A. Öst, T Lindström, P. Strålfors and F. H. Nystrom. Insulin-induced GLUT4 translocation to the plasma membrane is blunted in large compared with small primary fat cells isolated from the same subject. Diabetologia, in press.
8. L. Sauma, N. Franck, J. F. Paulsson, G. T. Westermark, P. Kjølhede, P. Strålfors, M. Söderström and F. H. Nystrom. PPAR gamma activity is low in mature primary human visceral adipocytes. Diabetologia, 2007 Jan;50(1):195-201.

Ange forskningsområdet

Endokrinologi

Decision

Decision date: 2007-12-17

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
Göran Toss158 40079 2000ALF 3 veckor
Lönemedel ALF-läkare 2
Magnus Wijkman158 40000 
Allmän forskningsersättning
analyskostnader och lön till doktorand/forskningssköterska1 200 000430 0000ALF 430 tkr
sum1 516 800509 2000 

Grant providers for application

Forsknings-ALF, ansökningar
Fund group: EMK

Contributes with 509200 SEK


Mekanismer bakom insulinresistens och dess kliniska konsekvenser | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10479