Reduktion av NK celler och CD8+CD56+ T celler vid koronarsjukdom – protektivt eller destruktivt? | Application
Reduktion av NK celler och CD8+CD56+ T celler vid koronarsjukdom – protektivt eller destruktivt?
Registration number: LIO-10481
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Lena Jonasson, 2007-05-21
Professional title at the time of application: Docent, överläkare
Work place at the time of application: Hjärtcentrum/Kardiologklin. Universitetssjukhuset
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-01-25
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Lena Jonasson
Professor, överläkare, Hjärtcentrum/Kardiologklin. Universitetssjukhuset

Projektinformation

Sammanfattning

Reduktion av NK celler och CD8+CD56+ T celler vid koronarsjukdom – protektivt eller destruktivt?

Bakgrund

Vi har tidigare sett att patienter med koronarsjukdom har en förändrad immunologisk homeostas vilket innebär reducerat antal NK celler och CD8+T celler som uttrycker NK-markörer (CD8+CD56+ T celler). De kliniska konsekvenserna är inte klarlagda men kan innebära ett nedsatt protektivt immunförsvar. Detta kan i sin tur medföra överdriven inflammatorisk aktivitet i aterosklerotiska lesioner och orsaka plackinstabilitet.

Koronarsjuka patienter har fler apoptotiska NK celler och CD8+CD56+ T celler i blodet än friska individer har. När NK celler renas fram och studeras ex vivo ses ökad spontan apoptos hos celler från patienter. Våra data tyder också på samband mellan immunförändringarna och oxidativ stress. NK celler från koronarsjuka patienter är känsligare för oxiderat kolesterol än celler från friska kontroller är, dvs patienterna celler reagerar i högre grad med apoptos. Våra tidigare studier tyder också på att NK celler från koronarsjuka patienter är mer aktiverade i blodet, d v s de ökar relativt sett sin cytotoxiska aktivitet mer än celler från friska kontroller vid stimulering.

Frågeställning

Innebär reduktion av NK celler och CD8+CD56+ T celler en ökad och okontrollerad Th1-aktivitet och ökad risk för plackinstabilitet? NK celler producerar olika cytokiner beroende på vilken fenotyp de uppvisar. CD8+CD56+ T cellernas roll är också motsägelsefull. Enligt vissa studier bildar de IL-10 och har antiinflammatoriska effekter. Enligt andra studier är de istället cytotoxiska celler som producerar IFN-gamma.

Syftet är att studera fenotyp, aktiveringsstatus, apoptos och matrix metalloproteinas (MMP)-syntes hos NK celler och CD8+CD56+ T celler, dels från friska blodgivare före och efter stimulering ex vivo, dels från patienter med koronarsjukdom in vivo samt före och efter stimulering ex vivo. Hos de senare relateras fynden till klinisk bild, grad av plackinstabilitet och oxidativ stress.

Plan

En metod (positiv och negativ cellselektion) har utvecklats vidare för att rena fram NK celler, CD8+CD56+ och CD8+CD56- T celler. Olika metoder att stimulera cellerna utvärderas, bl. a. stimulering med olika cytokinkombinationer. Dessutom adderas oxiderade lipider (7b-hydroxykolesterol) i vissa experiment. Apoptos och aktiveringsmarkörer på cellerna studeras med flödescytometrisk teknik före och efter stimulering. Dessutom bestäms produktionen av IFN-gamma, IL-10 och MMP-9 intra-cellulärt. Under hösten –07 kommer metod (gelatinzymografi) att etableras för att mäta aktivitet av MMP-2 och MMP-9.I den första fasen av projektet görs studier på blodgivare , i nästa fas på koronarsjuka patienter och matchade friska individer.

Parallellt insamlas blodprover från patienter med akut koronart syndrom (inom första 2 dygnen), från patienter med stabil koronarsjukdom samt från köns- och åldersmatchade friska individer. Fördelningen av NK cells- och T cellssubgrupper bestäms med 5 eller 6-färgsflödescytometri. Cellerna stimuleras också ex vivo och deras cytokinprofil bestäms. Samtidigt bestäms graden av plackinstabilitet och oxidativ stress hos patienterna med dels plasmaanalyser av MMP och oxiderat kolesterol, dels visuellt med ”multislice CT”. Patienterna genomgår ny CT efter 3 månader och lämnar nya blodprover efter 3 och 12 månader.

Betydelse

Vi behöver kartlägga de immunologiska mekanismerna vid aterosklerotisk sjukdom hos människa för att bättre kunna förebygga och behandla plackinstabilitet och hjärtinfarkt. Med hjälp av nya markörer i blodet kan vi också få möjlighet att identifiera individer med en särskild ”immunologisk riskfenotyp” och därmed kunna rikta och individualisera behandlingsstrategin.

Referenser

1.Jonasson L, Backteman K, Ernerudh J. Loss of natural killer cell activity in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis 2005; 183: 316-321.

2.Stenström U, Nilsson A-K, Nijm J, Stridh C, Nyrinder I, Jonsson Å, Karlsson J-E, Jonasson L. Denial in patients with a myocardial infarction – relation to prehospital delay and adherence in cardiac rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005; 12: 568-71.

3.Sheikine Y, Sahlberg Bang C, Nilsson L, Samnegård A, Hamsten A, Jonasson L, Eriksson P, Sirsjö A. Decreased plasma CXCL16/SR-PSOX concentrations is associated with coronary artery disease. Atherosclerosis 2006; 188: 462-466.

4.Nilsson L, Jonasson L, Nijm J, Hamsten A, Eriksson P. Increased plasma concentration of matrix metalloproteinase-7 in patients with coronary artery disease. Clin Chem 2006; 52: 1522-1527.

5.Cherfan P, Tompa A, Wikby A, Löfgren S, Jonasson L. Effects of simvastatin on human T cells in vivo. Atherosclerosis 2006; Epub ahead of print.

6.Lidebjer C, Leandersson P, Ernerudh J, Jonasson L. Low plasma levels of oxygenated carotenoids in patients with coronary artery disease. Nutr Metab Cardiovasc Disease, 2006; Epub ahead of print.

7.Gredmark S, Jonasson L, van Gosliga D, Ernerudh J, Söderberg-Nauclér C. Active cytomegalovirus infection in patients with coronary disease. Scand J Cardiovasc Dis, in press 2007.

8.Nijm J, Kristenson M, Olsson AG, Jonasson L. Impaired cortisol response to acute stressors in patients with coronary disease. Implications for inflammatory activity. J Intern Med, in press 2007.

9.Garvin P, Nilsson L, Carstensen J, Jonasson L, Kristenson M. Circulating matrix metalloproteinase-9 is associated with coronary artery disease risk factors in a middle aged normal population. (Submitted)

10.Li W, Lidebjer C, Yuan X-M, Szymanowski A, Backteman K, Ernerudh J, Leanderson P, Nilsson L, Swahn E, Jonasson L. NK cell apoptosis in coronary artery disease. Relation to oxidative stress. (Submitted).

Ange forskningsområdet

Hjärta och blodkärl

Decision

Decision date: 2007-10-25

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
Aleksander Szymanowski 3 veckor79 20079 2000ALF 3 veckor
Allmän forskningsersättning
BMA Ylva Lindegård 25 %
BMA Karin Backteman 50 %
Immunologiska reagens inkl cellselektionskit och monoklonala antikroppar
580 600234 0000ALF 234 tkr
sum659 800313 2000 

Grant providers for application

Forsknings-ALF, ansökningar
Fund group: Kardiologkliniken

Contributes with 313200 SEK


Reduktion av NK celler och CD8+CD56+ T celler vid koronarsjukdom – protektivt eller destruktivt? | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10481