Bakteriell aktivering av endotel och epitel - induktion av inflammation och apoptos | Application
Bakteriell aktivering av endotel och epitel - induktion av inflammation och apoptos
Registration number: LIO-10494
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Erik Kihlström, 2007-05-22
Professional title at the time of application: Professor/överläkare
Work place at the time of application: Klinisk Mikrobiologi, Hälsouniversitetet
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-01-25
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Erik Kihlström
Professor/överläkare, Klinisk Mikrobiologi, Hälsouniversitetet

Projektinformation

Sammanfattning

Frågeställning: Undersöka hur chlamydia och stafylokocker ger upphov till inflammation och celldöd i slemhinnor och blodkärl.
Vid en infektion aktiverar kroppen försvarssystem som har till uppgift att avlägsna mikroorganismer. Systemet består av två delar; dels ett långsamt som tar dagar-någon vecka att aktivera och brukar kallas det förvärvade immunsvaret och dels ett snabbt system som är viktigt som ett omedelbart skydd. Den naturliga immuniteten består dels av ett antal celler och dels av reglerande faktorer, ex.v. cytokiner som tillsammans skapar ett inflammatoriskt svar. Kopplat till det inflammatoriska svaret är bl.a. den s.k. programmerade celldöden (apoptos) en av vars viktigaste uppgifter sannolikt är att reglera omsättning av inflammatoriska celler. Under senare tid har man funnit att inflammation och celldöd initieras redan i de celler som mikroorganismer först träffar på då de kommer in i kroppen (slemhinneceller) och också i blodkärlsceller. Inflammation och celldöd ger inte bara skydd mot infektioner utan kan medverka också till vävnadsskada och uppkomst av kronisk infektion.
Vi har valt att studera hur två vanliga bakterier, chlamydia och stafylokocker, aktiverar inflammation och apoptos. Chlamydia trachomatis är den vanligaste sexuellt överförda bakteriesjukdomen och orsakar bl.a. sterilitet, ledinflammation och ögonsjukdomen trakom. Nyligen har en annan art, C. pneumoniae, utpekats som riskfaktor för uppkomst av åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdom. Stafylokocker är en av våra vanligaste infektionsorsaker och frekvensen stiger med teknologisk mer avancerad sjukvård, samtidigt som antibiotikakänsligheten hos stafylokocker minskar. Vi kommer att studera, på cellulär och molekylär nivå, hur dessa två bakterier reglerar inflammation och apoptos med två huvudutgångspunkter: 1. Vilka bakteriella komponenter och egenskaper aktiverar cellerna? 2. Hur aktiveras cellerna av dessa komponenter? För att svara på den första frågan kommer vi att använda olika bakterieisolat samt enskilda bakteriella beståndsdelar och identifiera komponenter som frisätts från bakterierna och som har aktiverande förmåga. För att svara på fråga två kommer vi att undersöka hur bakterier och bakteriekomponenter binder till cellerna och hur de förmedlar signaler in i cellen som aktiverar gener för inflammations- och apoptosuppkomst.
Fortfarande är traditionell antibiotikabehandling grundpelaren i infektionsbehandling, samtidigt som antibiotikaresistensen tilltar, allt fler svårbehandlade infektioner uppträder och inte minst, mikroorganismer visar sig orsaka eller bidra till sjukdomar som ansetts vara "icke-infektiösa", ex.v. magsår och kanske även ateroskleros. Vi behöver därför hitta alternativa, kompletterande behandlingsstrategier. En tilltalande möjlighet är att förstå och kunna påverka inflammation och apoptos. Resultaten av vårt projekt kan komma att få sådana tillämpningar genom att lära oss hur man försvagar oönskad aktivering och förstärker önskvärd.
Projektbeskrivning:1. Våra resultat visar att C. pneumoniae och C. trachomatis inducerar apoptos fr.a. i oinfekterade celler. Sedan föregående ansökan har vi identifierat chemokiner och receptorer som frigörs och uppregleras på kranskärlsendotelceller vid C. pneumoniae infektion. Dessutom har vi i kliniska studier belyst C. pneumoniaes roll vid kranskärlssjukdom m.h.a. antkroppsproduktion och lipidperoxidering. 2. S. aureus uppreglerar celladhesionsmolekyler i endotel. Värmestabila, proinflammatoriska faktorer tycks frigöras från S. aureus. Vi kommer att karakterisera signalvägar för uppreglering och söka identifiera bakteriekomponenter som frigörs.
Betydelse: Nya kunskaper om aktivering av värdceller vid infektion och som leder till komplikationer och kronisk infektion öppnar möjligheter till alternativ, kompletterande behandling och till kunskap om hur bakterier etiologiskt kan bidra till traditionellt "icke-infektiösa" sjukdomar (ex.v. ateroskleros)

Referenser

1. Schöier, J., Öllinger, K., Kvarnström, M., Söderlund, G. and Kihlström, E. Chlamydia trachomatis-induced apoptosis occurs in uninfected McCoy cells late in the life cycle and is regulated by the intracellular redox state. Microb. Pathogen. 31:173-184, 2001.
2. Strindhall, J. Lindgren, P-E., Löfgren, S and Kihlström, E. Clinical isolates of
Staphylococcus aureus vary in ability to stimulate cytokine expression in human endothelial cells. Scand. J. Immunol. 61:57-62, 2005.
3. Matussek, A., Strindhall, J., Stark, L., Rohde, M., Geffers, R., Buers, J. Kihlström, E., Lindgren, P.-E. and Löfgren, S. Infection of human endothelial cells with Staphylococcus aureus induces transcription of genes encoding an innate immunity response. Scand. J. Immunol. 61: 536-544, 2005.
4. Söderquist, B., Alriksson, I., Källman, J. and Kihlström, E. The influence of adhesive and invasive properties of Staphylococcus aureus defective in fibronectin-binding proteins on secretion of Interleukin-6 by human endothelial cells. APMIS 114:112-116, 2006.
5. Coble, BI, Nordahl-Åkesson, E, Vinnerberg, Å and Kihlström, E. Urine-based testing for Chlamydia trachomatis using polymerase chain reaction, leucocyte esterase and urethral and cervical smears. Scand J Lab Clin Invest 66:1-9, 2006
6. Schöier, J., Högdahl, M., Söderlund, G. Kihlström, E. Chlamydia pneumoniae-induced apoptosis in human coronary artery endothelial cells is caspase-independent and regulated by Bax and Apoptosis Inducing Factor, FEMS Immunol Med Microbiol 47:207-216,2006
7. Kälvegren, H., Fridfeldt, J., Garvin, P., Wind, L., Leandersson, P., Kristenson, M., Kihlström, E., Bengtsson, T., Richter, A. Correlation between rises in Chlamydia pneumoniae-specific antibodies, platelet activation and lipid peroxidation after percutaneous coronary intervention (insänt till tidskrift)
8. Högdahl, M., Kihlström, E. Value of leucocyte esterase and urethral and cervical smears in diagnosis of Mycoplasma genitalium infections (manus)
9. Högdahl, M., Söderlund, G., Kihlström, E. Secretion of chemokines, adhesion proteins and metalloproteinase from human coronary artery endothelial cells after infection with Chlamydia pneumoniae (manus).
10. Uuskula, A., Högdahl, M., Coble, B-I. , Kihlström, E. Genotyping by MOMP sequencing of Chlamydia trachomatis isolates from Estonia (manus).

Ange forskningsområdet

Mikrobiologi, immunologi och infektionssjukdomar

Decision

Decision date: 2007-10-30

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Allmän forskningsersättning
Lönekostnad BMA + driftsmedel250 00070 0000ALF 70 tkr
sum250 00070 0000 

Grant providers for application

Forsknings-ALF, ansökningar
Fund group: Klinisk mikrobiologi

Contributes with 70000 SEK


Bakteriell aktivering av endotel och epitel - induktion av inflammation och apoptos | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10494