Studier av de tilväxthämmande effekterna av epidermal growth factor(EGF)-receptor tyrosinkinashämmare i malignt melanom | Application
Studier av de tilväxthämmande effekterna av epidermal growth factor(EGF)-receptor tyrosinkinashämmare i malignt melanom
Registration number: LIO-10496
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Thomas Walz, 2007-05-22
Professional title at the time of application: Överläkare/Docent
Work place at the time of application: Onkologen
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-03-17
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Thomas Walz
Överläkare/Docent, Onkologen

Projektinformation

Sammanfattning

Specifik målsättning: Projektet syftar till att belysa mekanismen för den cytostatiska effekten av specifika ErbB-tyrosinkinashämmaren på maligna melanom.

Bakrund: Utöver EGF-receptorn (ErbB-1), vilken utgör prototypmolekylen i en familj av receptor tyrosinkinaser, ingår också ErbB-2, ErbB-3 och ErbB-4. Efter ligandbindning med exempelvis EGF kan ErbB-1 bilda homodimerer med en närliggande EGF-receptor eller heterodimerisera med ErbB-2, -3 eller -4;ligander som tex Neureguliner kan specifikt binda till ErbB-3 eller ErbB-4 med påföljande intracellulär signalering. Sammantaget är det klart att de olika medlemmarna i ErbB-familjen på ett komplext sätt interagerar med varandra för att utöva cellulära svar i form av tillväxt, cellrörelse, differentiering eller celldöd.

Representanter från EGF-familjen, tex TGF-alfa och Neuregulin, uppvisar rika exempel på förändrat uttryck i cancerceller in vitro & in vivo. Det är också notabelt att transgena djur som överuttrycker TGF-alfa visar hög förekomst av bröstcancer och levercancer. Tumörceller som både producerar TGF-alfa och bär EGF-receptor har förutsättningar att bilda en s k autokrin loop, som stimulerar tillväxt och befriar cellerna från beroendet av exogen tillväxtfaktor.
I olika cellsystem har det dessutom noterats en koppling mellan förekomst av en stympad EGF-receptor och rubbade tillväxtegenskaper. Cellinjer som överuttrycker EGF-receptorn har ofta tumorigena egenskaper. I fallet A431-celler, som överuttrycker en rearrangerad EGF-receptorgen ökade tumörbildningen vid samtidig tillförsel av EGF.
Antagandena om att EGF-familjens receptorer har betydelse för cancer har besannats genom en rad kliniska iakttagelser och erfarenheter. Vid en rad spontana tumörer, t ex maligna gliom, bröstcancer, lungcancer och huvud/halstumörer, uppträder en amplifierad, rearrangerad eller muterad EGF-receptorgen. Även maligna melanom uttrycker många olika tillväxtfaktorer och respektive receptorer, inklusive ErbB-receptorer och deras ligander.

Malignt melanom tillhör idag en av de tio vanligaste cancersjukdomarna i Sverige. I vårt land diagnostiseras årligen ca 1900 nya fall av sjukdomen och antalet fall har trefaldigats sedan 60-talet. Trots att prognosen har förbättrats under de senaste decennierna är metastaserande malignt melanom att uppfatta som icke botbart. Denna cancerform är motståndskraftig mot såväl radioterapi som cytostatika. Tilläggseffekten av sk immunterapi till konventionell cellgiftsbehandling har studerats extensivt men tyvärr visat sig vara av begränsat värde, såväl vid metastaserande sjukdom som i den adjuvanta situationen. Det är därför angeläget att söka nya specifika behandlingsalternativ mot malignt melanom.

Tillgången till ett antal nya specifika tyrosinkinashämmare möjliggör studier av specifik tillväxthämning genom interaktion med ErbB-receptorernas signaltransduktion. Våra preliminära försök visar att ErbB1-tyrosinkinashämmaren, ZD-1839, hämmar tillväxten av nio olika melanom cellinjer. Flertalet av de studerade humana melanomen uppvisar också en påtaglig hämning vid behandling med pan-ErbB-tyrosinkinashämmaren, CI-1033; vid stigande koncentrationer av läkemedlet dör (apoptos) cellerna av behandlingen.

Vi avser bla undersöka vilka signalvägar som påverkas av behandling med ZD-1839 och CI-1033 och eventuella synergistiska effekter med olika cytostatika och strålbehandling kommer att prövas. Vi har också visat att CI-1033 hämmar tilväxten av melanom i en djurexperimentell modell.

Betydelsen av detta projekt ligger i möjligheten att hämma tillväxt av malignt melanom genom att förorsaka ett avbrott i ErbB-receptorernas signalöverföring. Vi avser att studera ZD1839´s och CI-1033´s cytostatiska respektive cytotoxiska effekt på malignt melanom och om mekanismerna för dessa effekter kan kartläggas, kan detta potentiellt öppna vägen för nya selektiva behandlingsmetoder vid malignt melanom.

Referenser

Detta projek har befunnit sig i en datainsamlingsfas men vi arbetar nu med att rapporetera våra fynd. Material föreligger till åtminstone 3-4 manuskript som under året kommer skickas på bedömning inför publicering. Under året har en student i medicinsk bilologi, Cecilia Malmberg, arbetat inom ramen för detta projek och gjort ett 10-poängsarbete och har just påbörjat ett 20-poängsarbete under vårterminen -07. Doktoranden Emelie Djerf beräknas avlägga halvtidskontroll i slutet av 2007.

Ange forskningsområdet

Cancer

Decision

Decision date: 2007-11-06

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
Thomas Walz 15 veckor enl ovan396 000211 2000ALF 8 veckor
Allmän forskningsersättning
 1 000150 000150 000ALF 150 tkr
LFoU 150 tkr
sum397 000361 200150 000 

Grant providers for application

Forsknings-ALF, ansökningar
Fund group: Onkologkliniken

Contributes with 361200 SEK


Studier av de tilväxthämmande effekterna av epidermal growth factor(EGF)-receptor tyrosinkinashämmare i malignt melanom | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10496