Struktur och funktion av EGF (epidermal growth factor) familjens receptorer i humana leukemi celler | Application
Struktur och funktion av EGF (epidermal growth factor) familjens receptorer i humana leukemi celler
Registration number: LIO-10586
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Thomas Walz, 2007-05-27
Professional title at the time of application: Överläkare/Docent
Work place at the time of application: Onkologen
Last updated / corrected by: Beslut ALF Region Östergötland, 2007-11-05
Application received by: Region Östergötland
RejectedRejected
Applicant: Thomas Walz
Överläkare/Docent, Onkologen

Projektinformation

Sammanfattning

Specifik målsättning: Projektet syftar till att belysa egenskaperna hos en av oss nyligen påvisad stympad, icke tidigare identifierad, form av ErbB-receptorn hos monocytoida leukemiceller (U-937). Undersökningarna inbegriper isolering och karakterisering av receptorn. Strukturen skall undersökas och receptorns funktionella egenskaper utredas bla med avseende på celldelning och differentiering samt möjligheterna till att interferera med dessa processer genom behandling med specifika ErbB-tyrosinkinashämmare.

Bakrund: Tillväxtfaktorer i EGF-familjen binder till EGF-receptorn och därmed utlöses en serie reaktioner som inleds med aktivering av tyrosinspecifikt kinas i själva receptorn som kulminerar i DNA-syntes och celldelning. Utöver EGF-receptorn (ErbB-1), vilken utgör prototypmolekylen i en familj av receptor tyrosin kinaser, ingår också ErbB-2, ErbB-3 och ErbB-4. Efter ligandbindning kan ErbB-1 bilda homodimerer med en närliggande EGF-receptor eller heterodimerisera med ErbB-2, -3 eller -4; andra ligander som tex Neuregulin kan specifikt binda till ErbB-3 eller ErbB-4 varvid dessa receptorer bildar hetero- eller homodimerer med varandra med påföljande intracellulär signalering. Samantager är det klart att de olika medlemmarna i ErbB-familjen på ett komplext sätt interagerar med varandra för att utöva cellulära svar i form av tillväxt, differentiering eller apoptos. EGF-receptorn utgjorde ett tidigt exempel på kopplingen mellan normal celltillväxtreglering och transformation; EGF-receptorns genprodukt visade homologi med den transformerande komponenten hos AEV, aviärt erytroblastos virus. Aberranta EGF-receptorer med överuttryck, reaarrangemang och mutationer har påträffats vid en rad spontana tumörformer som tex bröstcancer, dock aldrig i humana hematopoetiska celler. Vi har tidigare identifierat EGF-receptorbärande celler i human benmärg men ErbB-2, -3 & -4 har inte påvisats i blodceller (Blood 1995).
Vi har funnit en EGF-receptor på mRNA (3.9 kb) och protein (70 kd; normal storlek ca 170 kd)-nivå i U-937-celler. Fynden tyder på närvaro av en stympad EGF-receptor vars uppträdande korrelerar till cellens differentiering. Vi avser nu identifiera och karakterisera EGF-receptorn närmare: på nukleotidnivå genom sekvensning av cDNA efter RT-PCR, på proteinnivå genom isolering, undersökning av aminosyrasekvens genom masspektrofotometri, undersökning av eventuell glykosylering och reaktion med antikroppar riktade mot specifika avsnitt mot EGF-receptormolekylen. Vidare skall receptorn lokaliseras i cellen genom konfokalmikroskopi. Receptorns funktionella egenskaper skall studeras genom dess effekter på fosforylering. Dess betydelse för tillväxt och differentiering kommer att undersökas såväl in vitro som på blaster från patienter med olika typer av leukemi.

Betydelsen av projektet ligger i möjligheten att belysa den aberranta ErbB-receptorns roll vid differentiering och tillväxt av leukemicellinjen U-937; nyhetsvärdet ligger i att ErbB-receptorn tidigare är föga känd i humana hematopoetiska celler och att den av oss påvisade stympade formen är tidigare okänd. Studierna kan bidra till att förstå deffekt differentiering och abnorm celltillväxt vid lymfom och leukemi och öppna vägen för nya behandlingsmetoder exempelvis genom hämning av intracellulär signalering med ErbB-receptortyrosinkinashämmare.

Referenser

Projektet initierades redan under min egen doktorandtid och har därefter legat vilande men nu sedan två år återupptagits av doktoranden Cecilia Trinks; detta är nu hennes doktorandprojekt. Hon har nu efter sin föräldrarledighet arbetat aktivt med projektet och avser göra halvtidkontroll under senare delen av 2007. Experimenella data föreligger i sin helhet till 3 mauskript och partiellt till ett fjärde manus. sammanfattningsvis är detta et restartat projekt som fortskrider på ett bra sätt och inom uppsatta tidsram. 2002 erhölls för projektet ALF medel och strategiska cancermedel á 325000 kr.

Ange forskningsområdet

Cancer

Decision

Decision date: 2007-11-06

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
Thomas Walz 10 veckor enl ovan264 00000 
sum264 00000 

Struktur och funktion av EGF (epidermal growth factor) familjens receptorer i humana leukemi celler | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10586