Enantiomerer av mirtazapin och dess metaboliter i plasma, blod och hjärna. TDM och toxikologi. | Application
Enantiomerer av mirtazapin och dess metaboliter i plasma, blod och hjärna. TDM och toxikologi.
Registration number: LIO-10614
Ansökan om enbart LFoU-medel (NYTT!)
Application started by: Carlsson Björn, 2007-05-28
Professional title at the time of application: Sjukhuskemist
Work place at the time of application: Klinisk Farmakologi/Laboratoriemedicinskt centrum i Östergötland
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-02-12
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Carlsson Björn
Sjukhuskemist, Klinisk Farmakologi- enhet för rationell läkemedelsanvändning

Projektinformation

Sammanfattning

Under praktisk taget hela 1900-talet har, med få undantag, nya kirala läkemedel syntetiserats, utvecklats, dokumenterats, använts, och används fortfarande i form av racemat, dvs den "aktiva" substansen föreligger som ett enantiomerpar. Detta trots att man har vetat att läkemedlets interaktion med receptorn är stereoselektiv. Enantiomerer är strukturer som är spegelbilder till varandra, som höger och vänster hand. Dessa båda strukturer har samma kemiska och fysikaliska egenskaper, men kan ha olika biologisk effekt. Alla läkemedel som administreras som racemat bör ses som tvåkomponentspreparat där de båda komponenterna antingen samverkar eller har olika egenskaper. Att grundligt utreda de båda enantiomerernas verkningsmekanism i ett racemat ger värdefull information som kan leda till betydande förbättringar i läkemedels användningen (1).
Remeron® (mirtazapin) som är ett racemiskt preparat är den första selektiva noradrenalin och serotonin återupptaghämaren (NaSSA).
Mirtazapin verkar på både noradrenalin- och serotonin-systemen med liten affinitet för receptorer som medierar biverkningar av tricykliska typ.
Mirtazapins båda enantiomerer bidrar till den kliniska effekten genom att S(+)-enantiomeren blockerar alfa2 och 5-HT2-receptorer och R(-)-enantiomeren genom blockad av 5-HT3-receptorer (2-4).
Mirtazapins farmkokinetik är också komplicerad då även den är enantioselektiv Racemiskt mirtazapin metaboliseras av leverenzymfamiljen cytochrom P450 (CYP), (+)-mirtazapine primärt av CYP 2D6 men också av CYP 1A2, medan (-)-mirtazapine metaboliseras av bl.a CYP 3A4 (5). Med tanke på den stora interindividuella variabilitet som leverenzymerna visar blir det kinetiska utfallet oerhört spritt. I en kaukasisk befolkning utrycker t.ex. 7% inget CYP 2D6 (6) och en upp till 40-faldig variation har visats på CYP 3A4 (7). En komplikation är att metaboliterna i det här fallet, liksom i många andra fall, också är racemiska med enantioselektiv metabolism medierad av kanske ytterligare enzymer.

Utveckling av enantioselektiv analys av mirtazapin följt av studier över koncentrations-effekt samband bör leda till bättre behandlingsresultat. Kunskap om dosering, effektivitet och biverkningspotential är idag ofullständig i psykiatrisk praxis (4,8). Kan användningen av de aktuella läkemedlet optimeras genom introduktion av TDM-verksamhet baserad på enantioselektiv analys och kan en sådan i så fall vara kostandseffektiv för att på sikt användas rutinmässigt?

En HPLC-fluorescens metod för bestämning av mirtazapin, desmetylmirtazapin och 8-hydroxymirtazapin enantiomerer är under validering.
När metoden är validerad ar avsikten att studera om enantioselektiv analys tillsammans med genotypning avseende CYP2D6 och CYP1A2 kan vara ett verktyg för att optimera doseringen av patienter med depression.
För att vidare undersöka mirtazapin enantiomerernas effekter planeras en beteende modell på råtta, där den enantioselektiva analysen ingår för att kunna korrelera farmakodynamiska och farmkokinetiska data med beteende (9).
Det finns också en rad toxikologiska frågeställningar runt mirtazapins effekter. Enantioselektiv analysen av mirtazapin och metaboliter tillsammans med genotypning kommer att ge ytterliggare information vid tolkning av inträffade dödsfall.
För att ytterliggare belysa vad som händer efter döden vad gäller nedbrytning av mirtazapin och metaboliter så är avsikten att använda en råttmodel för att undersöka detta under kontrollerade former (10).

Referenser

1. Reis M, Kugelberg FC, Carlsson B, Josefsson M, Waldeck B. [Stereochemistry and drug effects--a neglected field of knowledge]. Lakartidningen 2006;103(17):1305-6, 1309-11.
2. Frazer A. Pharmacology of antidepressants. J Clin Psychopharmacol 1997;17 Suppl 1:2S-18S.
3. Gillman PK. A systematic review of the serotonergic effects of mirtazapine in humans: implications for its dual action status. Hum Psychopharmacol 2006;21(2):117-25.
4. Grasmader K, Verwohlt PL, Kuhn KU, Frahnert C, Hiemke C, Dragicevic A, et al. Relationship between mirtazapine dose, plasma concentration, response, and side effects in clinical practice. Pharmacopsychiatry 2005;38(3):113-7.
5. Dodd S, Boulton DW, Burrows GD, De Vane CL, Norman TR. In vitro metabolism of mirtazapine enantiomers by human cytochrome P450 enzymes. Hum Psychopharmacol 2001;16(7):541-544.
6. Eichelbaum M, Spannbrucker N, Steincke B, Dengler HJ. Defective N-oxidation of sparteine in man: a new pharmacogenetic defect. Eur J Clin Pharmacol 1979;16(3):183-7.
7. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, Lamba J, Assem M, Schuetz J, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet 2001;27(4):383-91.
8. Reis M, Prochazka J, Sitsen A, Ahlner J, Bengtsson F. Inter- and intraindividual pharmacokinetic variations of mirtazapine and its N-demethyl metabolite in patients treated for major depressive disorder: a 6-month therapeutic drug monitoring study. Ther Drug Monit 2005;27(4):469-77.
9. Kugelberg FC, Apelqvist G, Bengtsson F. Effects of chronic citalopram treatment on central and peripheral spontaneous open-field behaviours in rats. Pharmacol Toxicol 2002;90(6):303-10.
10. Kugelberg FC, Druid H, Carlsson B, Ahlner J, Bengtsson F. Postmortem redistribution of the enantiomers of citalopram and its metabolites: an experimental study in rats. J Anal Toxicol 2004;28(8):631-7.

Projektbudget

Summa projektbudget

518 000.00

Ange antal år projektbudgeten är baserad på

1 år

Externa bidragsgivare i projektet för samtliga medarbetare

Grants

Vetenskapsrådet Medicin (K2007-62X-20386-01-3)
1 200 000 SEK (applied sum: 3 000 000 SEK)
Finn Bengtsson

2006, Fördjupad klinisk farmakologisk och toxikologisk analys av läkemedel som används inom kärnan av psykiatrins sjukdomar

Äskade medel

DescriptionShort description of the costSum
Lönemedel övriga medarbetareMaria Kingbäck, 4 månader224 000
Allmän forskningsersättningMaterial till extraktion och enantioselektiv analys av mirtazapin och metaboliter. Genotypning CYP2D6 och CYP1A2150 000
Sum 518 000

Decision

Decision date: 2007-10-29

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoU (kr)Decision comment
Lönemedel läkare
Maria D. Cherma Yeste, 2 månader144 00000 
Lönemedel övriga medarbetare
Maria Kingbäck, 4 månader224 00000 
Allmän forskningsersättning
Material till extraktion och enantioselektiv analys av mirtazapin och metaboliter. Genotypning CYP2D6 och CYP1A2150 000050 000LFoU 50 tkr
sum518 000050 000 

Enantiomerer av mirtazapin och dess metaboliter i plasma, blod och hjärna. TDM och toxikologi. | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10614