Förbättrad bröstcancerbehandling utifrån tumörens biologi | Application
Förbättrad bröstcancerbehandling utifrån tumörens biologi
Registration number: LIO-10663
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Bo Nordenskjöld, 2007-05-29
Professional title at the time of application: Professor
Work place at the time of application: Onkologiska kliniken
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-05-14
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Bo Nordenskjöld
Professor, Medicinska fakulteten

Projektinformation

Sammanfattning

Bakgrund
Bröstcancer är den mest förekommande cancerformen bland kvinnor i Sverige och är också en vanlig dödsorsak. Den vanligaste behandlingen efter operation är tamoxifen. Upptill 5 års behandling ger förbättrad prognos, men vissa grupper av patienter utvecklar resistens över tiden. En ökad förståelse för resistensutvecklingens orsaker kan öppna nya möjligheter för behandling.

Målsättning
Projektet syftar till att säkrare kunna förutsäga vinsten med adjuvant behandling av bröstcancer med utgångspunkt från tumörens biologi. Särskilt studerar vi östrogenberoende och östrogenoberoende reglering av cellproliferation och cellöverlevnad.

Arbetsplan
I flera stora kliniska material från randomiserade studier, samt i cellkulturer, undersöker vi olika orsaker till behandlingsresistens.

Vid menopausen sjunker östrogennivåerna i cirkulationen. Trots detta uppvisar de flesta brösttumörer hos postmenopausala kvinnor samma höga halt av aktiva östrogener som tumörer från yngre patienter. Detta beror på att androgener kan omvandlas till östrogener lokalt i brösttumören. Vi undersöker enzymer viktiga för bildandet av aktivt östrogen i tumören, framförallt 17b-hydroxysteroid-dehydrogenaser (17bHSD), för att prediktera vinsten med endokrin terapi och för att förstå mekanismerna bakom förlorat eller ökat uttryck av enzymerna i tumören.

Regleringen av celltillväxt och cellöverlevnad i bröstcancer är ett samspel mellan steroidhormoner, tillväxtfaktorer och dess receptorer. En bidragande förklaring till resistens vid behandling med tamoxifen anses vara att östrogenreceptorn aktiveras via receptorer för tillväxtfaktorer. Aktiveringen leder till att tamoxifen övergår från att vara antagonist till att bli agonist. Vi undersöker signalvägen PI3K/Akt, som aktiveras av erbB2/3 och andra receptorer för tillväxtfaktorer, i relation till behandlingseffekten, främst vid endokrin terapi men också vid strålbehandling. Denna signalväg är bland annat viktig för cellöverlevnad och eftersom effektiv terapi ofta kan kopplas till cellernas förmåga till apoptos, så kan aktivering av Akt vara kopplad till behandlingsresistens.

I en stor andel av all bröstcancer är signalkedjan HER2/PI3K/Akt påverkad genom genamplifiering eller genmutationer och förändringar i signalvägar nedströms Akt förekommer också, såsom uttrycket av proteiner som reglerar proteinsyntes, mTOR/p70S6-kinas. Onkogena förändringar som leder till ökad stimulering av dessa vägar kan få tumörceller att överleva bättre än normala celler vid brist på syre och näring. Vi undersöker vilken betydelse dessa förändringar har för prognos och terapikänslighet.

Uppnådda resultat
Vi har funnit att tumörens förmåga att bilda aktivt östrogen har prognostisk betydelse för östrogenreceptorpositiv bröstcancer. Onormala uttryck av 17bHSD-isotyper tror vi delvis kan förklaras av förändringar på gennivå i form av onormalt antal genkopior. Om detta är riktigt så kan 17bHSD-förändringar inte bara vara prognostiska markörer utan också vara väsentliga för canceruppkomsten. Vi har funnit att PI3K-genen är muterad i ungefär 25% vid bröstcancer och amplifiering av p70S6K1/2 förekommer i ungefär 15%.

Betydelse
Studien kan bidra till ytterligare individualiserad behandling av bröstcancer samt till ökad förståelse för skillnader mellan hormonberoende och hormonoberoende cancer. Vid endokrin behandling saknas idag en etablerad markör för valet mellan tamoxifen och aromatas-hämmare. Våra studier är baserade på bröstcancer men mekanismerna vi studerar kan också vara viktiga för behandlingsresistens vid annan cancer, framförallt prostatacancer.

Referenser

1.Stål O, Fernö M, Borg Å, et al. ErbB2 status and the benefit from two or five years of adjuvant tamoxifen in postmenopausal early stage breast cancer. Ann Oncol, 11: 1545-1550, 2000.
2.Gunnarsson C, Olsson B, Stål O and members of the Southeast Sweden Breast Cancer Group. Abnormal expression of 17ß-hydroxysteroid dehydrogenases in breast cancer predicts late recurrence. Cancer Res 61: 8448-8451, 2001.
3.Pérez-Tenorio G, Stål O and members of the Southeast Sweden Breast Cancer Group. Activation of Akt/PKB in breast cancer predicts a worse outcome among endocrine treated patients. Br J Cancer 86: 540-545, 2002.
4.Gunnarsson C, Ahnström M, Kirschner K, Olsson B, Nordenskjöld B, Rutqvist LE, Skoog L, Stål O. Amplification of HSD17B1 and ERBB2 in primary breast cancer. Oncogene 22: 34-40, 2003.
5.Stål O, Pérez-Tenorio G, Åkerberg L, Olsson B, Nordenskjöld B, Skoog L, Rutqvist LE. Akt kinases in breast cancer and the results of adjuvant therapy. Breast Cancer Res 5: R37-44, 2003.
6.Nordenskjöld B, Rosell J, Rutqvist LE, Malmström PO, Bergh J, Bengtsson NO, Hatschek T, Wallgren A, Carstensen J. Coronary heart disease mortality after 5 years of adjuvant tamoxifen therapy: results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 97:1609-10, 2005.
7.Rydén L, Jirstöm K, Bendahl P-O, Fernö M, Nordenskjöld B, Stål O, Thorstenson S, Jönsson P-E, Landberg G. Tumor-specific expression of VEGFR2 but not VEGF or HER2 is associated with impaired tamoxifen response in premenopausal breast cancer. J Clin Oncol 23: 4695-4704, 2005.
8.Jansson AK, Gunnarsson C, Cohen M, Sivik T, Stål O. 17HSD14 affects estradiol levels in breast cancer cells and is a prognostic marker in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Res 66: 11471-7, 2006.
9.Bostner J, Ahnström Waltersson M, Fornander T, Skoog L, Nordenskjöld B, Stål O. Amplification of CCND1 and PAK1 as predictors of recurrence and tamoxifen resistance in postmenopausal breast cancer. Oncogene, May 7; [Epub ahead of print], 2007.
10.Pérez-Tenorio G, Alkhori L, Olsson B, Ahnström M, Nordenskjöld B, Rutqvist LE, Skoog L, Stål O. PIK3CA mutations and PTEN loss correlate with similar prognostic factors and are not mutually exclusive in breast cancer. Clin Cancer Res, in press, 2007.

Ange forskningsområdet

Cancer

Decision

Decision date: 2007-11-06

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
Annika Malmström, 8 veckor211 200528 0000ALF 20 veckor
Lönemedel ALF-läkare 2
Najme Wall, 8 veckor211 20000 
Lönemedel ALF-läkare 3
Barbro Linderholm, 8 veckor211 20000 
Allmän forskningsersättning
Materialkostnader500 000278 000200 000ALF 278 tkr
LFoU 200 tkr
sum1 133 600806 000200 000 

Grant providers for application

Forsknings-ALF, ansökningar
Fund group: Onkologkliniken

Contributes with 806000 SEK


Förbättrad bröstcancerbehandling utifrån tumörens biologi | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10663