Metabol protektion av hjärtat med glutamat vid operation för instabil kranskärlssjukdom (GLUTAMICS-trial) | Application
Metabol protektion av hjärtat med glutamat vid operation för instabil kranskärlssjukdom (GLUTAMICS-trial)
Registration number: LIO-10753
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Rolf Svedjeholm, 2007-05-30
Professional title at the time of application: Överläkare
Work place at the time of application: Universitetssjukhuset i Linköping, Thorax-kärlkliniken
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-05-25
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Rolf Svedjeholm
Överläkare, Professor, Thorax-Kärlkliniken i Östergötland

Projektinformation

Sammanfattning

Bakgrund: Stora ansträngningar har nedlagts för att skydda hjärtat i samband med hjärtkirurgi. Främst har man riktat in sig på perioden då hjärtat är urkopplat från cirkulationen. Med modern myokardprotektion kan hjärtat stängas av från cirkulationen i flera timmar. Trots att avstängningstiderna är relativt korta vid kranskärlskirurgi drabbas uppemot 10% av patienterna av hjärtinfarkt. Orsaken är att preoperativ och postoperativ ischemi kvarstår som riskfaktorer för myokardskada. De som är särskilt utsatta för denna risk är patienter som opereras akut eller halvakut pga instabil kranskärlssjukdom. Utöver farmakologisk anti-ischemisk behandling finns möjligheten att behandla dessa patienter metabolt. Man kan härvid utnyttja hjärtats förmåga att adaptera sig metabolt till ischemi. Kranskärlssjuka patienterna har bl a ett ökat upptag av glutamat(1). Denna aminosyra spelar en nyckelroll i hjärtmuskelcellernas metabolism. Djurexperimentellt har man funnit att glutamat ökar hjärtats ischemitolerans och stimulerar hjärtats återhämtning efter ischemi(2;3). Hos patienter med angina har glutamattillförsel visats fördröja debut av bröstsmärtor och ST sänkningar vid arbetsprov (4). Glutamattillförsel efter kranskärlsoperation inverkade gynnsamt på hjärtats metabolism och pumpförmåga(5). I en studie på patienter som opererades för instabil angina fann vi metabola hållpunkter för bättre ischemitolerans före operation, och tidigare normalisering av hjärtmetabolismen efter operation(6).
Målsättningen är att i en RCT-studie visa att glutamatinfusion begränsar den ischemiska skadan och minskar risken för hjärtinfarkt och hjärtsvikt vid operation för instabil kranskärlssjukdom.
Forskningsplan: Externt randomiserad dubbel-blind studie på 2214 patienter som opereras för instabil kranskärlssjukdom. Glutamatinfusion (1,7 ml/ kg/ h 0,125 M lösning)(7) eller koksaltinfusion påbörjas i samband med inledningen av anestesi. Primär end-point är en komposit av mortalitet, postoperativ hjärtinfarkt eller postoperativ hjärtsvikt. Studien är godkänd av Läkemedelsverket. Statistisk expertis är kontrakterad för interimsanalys. Monitorering enligt GCP. Ytterligare två centra är engagerade (Örebro/Karlskrona). Studien påbörjades oktober 2005 och beräknas ta 4 år.
Betydelse: Detta innebär ett nytt koncept inom myokardprotektion som kan leda till minskad mortalitet och mindre risk för hjärtinfarkt och postoperativ hjärtsvikt. Under de senaste trettio åren har hundratals experimentella interventioner utvärderats i djurmodeller men med undantag av reperfusion har ingen kunnat överföras till kliniskt bruk(8). Vi har använt glutamat i kliniskt bruk sedan >10 år tillbaka och vår mortalitet har varit 50% lägre än förväntat vid kranskärlskirurgi(9;10). Jämfört med nationella/internationella resultat har incidensen njursvikt (den känsligaste indikatorn för kvaliteten på hjärtsviktbehandling) efter kranskärlskirurgi varit >5 gånger lägre. Patienter med dålig vänsterkammarfunktion är den grupp där glutamat använts som profylax i störst utsträckning. I ett material omfattande drygt hundra patienter fann vi en 30-dagars mortalitet på 1,0 % där den förväntade riskkorrigerade mortaliteten var 8.3 %. Då denna typ av resultat påverkas av andra faktorer grundar sig power-beräkningarna på en försiktigare skattning. Studier som kräver tiotusentals patienter för att påvisa effekt har medfört att läkemedelskostnaderna utvecklats explosionsartat. Om vår hypotes stämmer kan den nya terapin ersätta dyrare behandling och leda till en förbättring för patienterna samtidigt som kostnaderna minskar. De biokemiska egenskaperna hos glutamat gör att de positiva effekter som eventuellt kan påvisas i denna studie med stor sannolikhet bör gå att reproducera i studier omfattande andra patientgrupper med akut ischemisk hjärtsjukdom. Den huvudsakliga framtida kliniska betydelsen kan därför visa sig finnas inom kardiologisk behandling av akuta koronara syndrom.

Referenser

(1) Mudge GH, Mills RM, Taegtmeyer H, Gorlin R, Lesch M. Alterations of myocardial amino acid metabolism in chronic ischemic heart disease. J Clin Invest 1976;58:1185-92.
(2) Pisarenko OI. Mechanisms of myocardial protection by amino acids: facts and hypotheses. [Review] [88 refs]. Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology 1996;23(8):627-33.
(3) Lazar HL, Buckberg GD, Manganaro AJ, Becker H, Maloney JVJr. Reversal of ischemic damage with amino acid substrate enhancement during reperfusion. Surgery 1980;80:702-9.
(4) Thomassen A, Nielsen TT, Bagger JP, Pedersen AK, Henningsen P. Antiischemic and metabolic effects of glutamate during pacing in patients with stable angina pectoris secondary to either coronary artery disease or syndrome X. Am J Cardiol 1991;68:291-5.
(5) Svedjeholm R, Vanhanen I, Hakanson E, Joachimsson PO, Jorfeldt L, Nilsson L. Metabolic and hemodynamic effects of intravenous glutamate infusion early after coronary operations. J Thorac Cardiovas Surg 1996;112(6):1468-77.
(6) Vanhanen I, Håkanson E, Jorfeldt L, Svedjeholm R. Myocardial uptake and release of substrates in patients operated for unstable angina: impact of glutamate infusion. Scand Cardiovasc J 2003;37:113-20.
(7) Vanhanen I, Svedjeholm R, Hakanson E, Joachimsson PO, Jorfeldt L, Nilsson L et al. Assessment of myocardial glutamate requirements early after coronary artery bypass surgery. Scand Cardiovasc J 1998;32(3):145-52.
(8) Bolli R, Becker L, Gross G, Mentzer R, Jr., Balshaw D, Lathrop DA et al. Myocardial protection at a crossroads: the need for translation into clinical therapy. [Review] [49 refs]. Circ Res 2004 July 23;95(2):125-34.
(9) Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. Glutamate and high-dose glucose-insulin-potassium (GIK) in the treatment of severe cardiac failure after cardiac operations. Ann Thorac Surg 1995;59(2):S23-S30.
(10) Svedjeholm R, Huljebrant I, Håkanson E, Vanhanen I. Metabolic strategy in surgery for ischemic heart disease - clinical experience in 515 patients. Cardiovasc.Surg. Suppl.[Abstracts 43rd International Congress of the European Society for Cardiovascular Surgery], 68. 9-6-1994.

Ange forskningsområdet

Hjärta och blodkärl

Decision

Decision date: 2007-11-08

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
Forskningstid 12 veckor316 80052 8000ALF 2 veckor
Rolf Svedjeholm
Lönemedel ALF-läkare 2
Forskningstid 8 veckor211 20000 
Allmän forskningsersättning
Material / extern monitorering / laboratorieanalyser / FoU-sköterska450 000100 0000ALF 100 tkr
sum978 000152 8000 

Grant providers for application

Forsknings-ALF, ansökningar
Fund group: Thorax-kärlkliniken

Contributes with 152800 SEK


Metabol protektion av hjärtat med glutamat vid operation för instabil kranskärlssjukdom (GLUTAMICS-trial) | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10753