Biokemiska och genetiska markörer för skelett och mineralmetabolism | Application
Biokemiska och genetiska markörer för skelett och mineralmetabolism
Registration number: LIO-10830
Ansökan om enbart LFoU-medel (NYTT!)
Application started by: Per Magnusson, 2007-05-31
Professional title at the time of application: Forskarassistent
Work place at the time of application: Avdelningen för klinisk kemi
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-02-12
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Per Magnusson
Forskningschef, Diagnostikcentrum

Projektinformation

Sammanfattning

Osteoporos blir allt vanligare, framför allt i Skandinavien, och man räknar med att 70 000 – 100 000 frakturer inträffar varje år i Sverige pga. osteoporos. Detta ställer större krav på diagnostik, uppföljning och bedömning av framtida frakturrisk med bl a biokemiska och genetiska skelettmarkörer. I benvävnaden finns särskilda celler (osteoklaster) som resorberar ben och osteoblaster som bildar nytt ben. Den vuxna människan förnyar cirka 10% av skelettet per år, dvs. hela skelettet är förnyat under loppet av 10 år. När balansen rubbas mellan skelettets uppbyggnad och nedbrytning kan sjukdomar som t ex osteoporos utvecklas.

Vår forskningsgrupp har sedan tidigare utvecklat en metod för analys av skelettspecifikt alkaliskt fosfatas (ALP). Vi har också visat att skelettspecifikt ALP normalt existerar som tre olika isoformer (B/I, B1 och B2) i benvävnad, osteoblaster samt i serum. Nyligen har också en fjärde isoform (B1x) av skelettspecifikt ALP upptäckts i normal benvävnad samt i serum från patienter med kronisk njursvikt som löper risk för osteoporos på sikt. Isoformerna av ALP bildas i olika grad vid olika sjukdomstillstånd som t ex vid stressfrakturer samt hos cancerpatienter med skelettmetastaser. Tidigare har vi, tillsammans med våra samarbetspartners, publicerat resultat om nya markörer såsom CTx (markör för typ I kollagen degradation) och PINP (markör för typ I kollagen syntes). Dessa nya markörer bör också utvärderas avseende sin förmåga att tidigt påvisa osteoporos men även för att påvisa en tidig effekt av farmakologisk behandling. De befintliga metoder som idag finns på forskningslaboratorier är ofta mycket arbetskrävande och har inte lämpat sig för rutinmässigt laboratoriemedicinskt bruk. En kombination av bentäthetsmätning, biokemiska och genetiska markörer skulle kunna förbättra riskbedömningen och öka vår förmåga till prevention av patienter med osteoporos. Resultaten från denna forskning kan i framtiden bidraga till säkrare diagnoser samt bättre och effektivare behandlingar av osteoporos och andra skelettsjukdomar.

Vi har satt upp flera kommersiellt tillgängliga biokemiska skelettmarkörer, t ex CTx, TRACP isoform 5b och PINP inom forskningsgruppen. Analysen av de skelettspecifika isoformerna av ALP är världsunik, men metoden är dock mycket arbetskrävande varför en enklare rutinteknik behöver utvecklas. Vi har redan påbörjat den biokemiska karakteriseringen av isoformerna vilket är en förutsättning för att skapa specifika ligander för att utveckla en enklare analysteknik. Alla de tilltänkta skelettmarkörerna kommer att utvärderas i en klinisk försöksstudie med osteoporos patienter samt patienter med njursvikt som riskerar renal osteodystrofi och osteoporos på sikt. Parallellt med den praktiska utvärderingen kommer vi, i samarbete med kliniker, att skriva fram riktlinjer (PM) för den kliniska användningen av skelettmarkörer hos patienter med diverse skelettmetabola sjukdomar. Själva implementeringen av markörerna kommer att ske i nära samarbete med ledningen för Avdelningen för klinisk kemi och farmakologi inom LMC.

Tillsammans med våra internationella samarbetspartners kan vi, och således HU/US-LMC, stärka vår internationella ställning inom forskningen kring skelettspecifika markörer. En lyckosam implementering av de beskrivna markörerna i rutinsjukvården kan också ge ökad sjukvårdsnytta på lång sikt sett både ur ett medicinskt och ekonomiskt perspektiv. Dels för att förbättra den kliniska riskbedömningen av patienter som riskerar att utveckla osteoporos men också för uppföljningen av dessa patienter. Våra tjänster/kunskap kan också utnyttjas (vilket utförs i liten skala redan i dagsläget) vid mera sällsynta och svår diagnostiserade skelettsjukdomar. Eftersom inget annat kliniskt kemiskt laboratorium i Sverige har en forskningsinriktning mot skelettmetabolism tror vi att även andra landsting skulle nyttja dessa markörer, d v s HU/US-LMC blir ett nationellt centrum för dessa analyser/tjänster.

Referenser

1. Magnusson P, Degerblad M, Sääf M, Larsson L, Thorén M.
Different responses of bone alkaline phosphatase isoforms during recombinant insulin-like growth factor-I (IGF-I) and during growth hormone therapy in adults with growth hormone deficiency.
Journal of Bone and Mineral Research 1997;12:210-220.

2. Magnusson P, Larsson L, Englund G, Larsson B, Strang P, Selin-Sjögren L.
Differences of bone alkaline phosphatase isoforms in metastatic bone disease and discrepant effects of clodronate on different skeletal sites indicated by the location of pain.
Clinical Chemistry 1998;44:1621-1628.

3. Magnusson P, Larsson L, Magnusson M, Davie MWJ, Sharp CA.
Isoforms of bone alkaline phosphatase: characterization and origin in human trabecular and cortical bone.
Journal of Bone and Mineral Research 1999;14:1926-1933.

4. Magnusson P, Sharp CA, Magnusson M, Risteli J, Davie MWJ, Larsson L.
Effect of chronic renal failure on bone turnover and bone alkaline phosphatase isoforms.
Kidney International 2001;60:257-265.

5. Magnusson P, Sharp CA, Farley JR.
Different distributions of human bone alkaline phosphatase isoforms in serum and bone tissue extracts.
Clinica Chimica Acta 2002;325:59-70.

6. Magnusson P, Ärlestig L, Paus E, Di Mauro S, Testa MP, Stigbrand T, Farley JR, Nustad K, Millán JL.
Monoclonal antibodies against tissue-nonspecific alkaline phosphatase. Report of the ISOBM TD-9 workshop.
Tumour Biology 2002;23:228-248.

7. Magnusson P, Farley JR.
Differences in sialic acid residues among bone alkaline phosphatase isoforms: a physical, biochemical, and immunological characterization.
Calcified Tissue International 2002;71:508-518.

8. Farley JR, Magnusson P.
Effects of tunicamycin, mannosamine, and other inhibitors of glycoprotein processing on skeletal alkaline phosphatase in human osteoblast-like cells.
Calcified Tissue International 2005;76:63-74.

9. Löfman O, Magnusson P, Toss G, Larsson L.
Common biochemical markers of bone turnover predict future bone loss: a 5-year follow-up study.
Clinica Chimica Acta 2005;356:67-75.

10. Swolin-Eide D, Hansson S, Larsson L, Magnusson P.
The novel bone alkaline phosphatase B1x isoform in children with kidney disease.
Pediatric Nephrology 2006;21:1723-1729.

Projektbudget

Summa projektbudget

400 000.00

Ange antal år projektbudgeten är baserad på

1 år

Äskade medel

DescriptionShort description of the costSum
Lönemedel övriga medarbetareCecilia Halling-Linder, 50%250 000
Allmän forskningsersättningMaterial/reagenskostnader150 000
Sum 400 000

Decision

Decision date: 2007-11-26

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoU (kr)Decision comment
Lönemedel övriga medarbetare
Cecilia Halling-Linder, 50%250 00000 
Allmän forskningsersättning
Material/reagenskostnader150 000075 000LFoU 75 tkr
sum400 000075 000 

Biokemiska och genetiska markörer för skelett och mineralmetabolism | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10830