Effekten av långtidsbehandling med låga fysiologiska estrogen doser på ischemisk hjärnskada. | Application
Effekten av långtidsbehandling med låga fysiologiska estrogen doser på ischemisk hjärnskada.
Registration number: LIO-10875
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Annette Theodorsson, 2007-06-01
Professional title at the time of application: Överläkare, MD., PhD
Work place at the time of application: Neurokirurgiska kliniken, US Linköping
Last updated / corrected by: Annette Theodorsson, 2007-06-01
Application received by: Region Östergötland
RejectedRejected
Applicant: Annette Theodorsson
Överläkare, Bitr Professor, Neurokirurgiska kliniken, US Linköping

Projektinformation

Sammanfattning

Projektets bakgrund Syrebrist i hjärnan p.g.a. hinder i blodflödet eller hjärnblödning är den tredje vanligaste dödsorsaken i vårt land, och bland de vanligaste orsakerna till förlamningar och andra funktionshinder förorsakade av hjärnskador. Det är högst beklagligt och egentligen häpnadsväckande att patienter som drabbats av syrebrist i hjärnan har tillgång till så få och så osäkra behandlingsalternativ i jämförelse t ex med dem som t ex drabbas av syrebrist i hjärtat.
Estrogen har fler funktioner i kroppen än de rent reproduktiva. Bl a en tillväxtfrämjande – neurotrof – funktion på hjärnan genom att påverka neurogenesen, neuronal differentiering samt neuronal överlevnad. En del av estrogenets effekter kan förmedlas genom neuropeptiderna galanin och NPY vars koncentrationer i hjärnan reagerar kraftigt på blodets estrogenkoncentrationer. Neuropeptider uppregleras vid stress/skada och utövar sannolikt sin effekt vid dessa tillstånd.
Projektets innehåll och mål: Vi har utvecklat en djurexperimentell stroke modell för att åstadkomma begränsad ischemisk hjärnskada hos råttor. Våra tidigare försök har med denna modell visat att estrogen, i de koncentrationer i blodet som förekommer hos gravida råttor, leder till ökade hjärnskador jämfört med råttor som inte får estrogen. Vissa forskarkollegor anser att de östrogenkoncentrationer vi har använt är för höga. Det är därför angeläget att undersöka om lägre koncentrationer skulle kunna ha en annan och skyddande effekt i den modell av fokal reperfusionsmodell av hjärnischemi som vi använder.
Vi avser att studera effekten av 10- gånger lägre estrogendoser än de vi använde i studien i referens 1. Samma fokala reperfusionsmodell för att inducera hjärnischemi kommer att användas så att resultaten kommer att kunna jämföras med våra tidigare resultat. Infarktstorleken och koncentrationerna av galanin och av neuropeptid Y i och kring de skadade områdena samt i den stamcellsrika hippocampus kommer att studeras. Våra tidigare resultat visar nämligen att koncentrationen galanin sjönk i hippocampus på samma sida som den ischemiska skadan.
Projektets nytta Årligen avlider mer än 9000 svenskar i stroke. Medan dödligheten i hjärtinfart har minskat kraftigt under senare år, kvarstår dödligheten i stroke. Orsakerna till hjärnskador vid syrebrist har under senare år främst sökts bland excitatoriska aminosyror och kalcium, men läkemedel verksamma mot deras skadliga effekter har inte visat sig effektiva vid behandling stroke hos människa. Vi har ambitionen att våra studier av galanin och NPY skall bidra till ökad förståelse för mekanismer för hjärnischemi, och även förståelse av skillnaderna mellan kvinnor och mäns reaktioner på syrebrist i hjärnan.
En mycket stor epidemiologisk studie av effekten av estradiolbehandling hos kvinnor visade att risken för hjärnskador ökar vi estrogenbehandling i klimakteriet. Detta har ytterligare understruket vikten av att studera mekanismerna för estrogenets effekter både i djurmodeller och hos människor.

Referenser

Referenser
1.Theodorsson A, Theodorsson E. Estradiol increases brain lesions in the cortex and lateral striatum after transient occlusion of the middle cerebral artery in rats: No effect of ischemia on galanin in the stroke area but decreased levels in the hippocampus. Peptides 2005;26(11):2257-64
2.Theodorsson A, Holm L, Theodorsson E. Modern anesthesia and peroperative monitoring methods reduce per- and postoperative mortality during transient occlusion of the middle cerebral artery in rats. Brain Research Protocols 2005;14(3):181-90.
3.Theodorsson A, Hilke S, Rugarn O, Linghammar D, Theodorsson E. Serum concentrations of 17β-estradiol in ovariectomized rats during 2 times 6 weeks crossover treatment by daily injections in comparison with slow-release pellets. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation 2005;65:699-706
4.Hilke S, Theodorsson A, Fetissov S, Åman K, Holm L, Hökfelt T, Theodorsson E. Estrogen induces a rapid increase in galanin levels in female rat hippocampal formation - possibly a nongenomic⁄indirect effect. European Journal of Neuroscience 2005;21:2089-2099.
5.Hilke S, Theodorsson A, Rugarn O, Hökfelt T, Theodorsson E. Galanin in the hippocampal formation of female rats – effects of 17β-estradiol. Neuropeptides 2005;39:253-257.
6.Rugarn O, Hammar M, Theodorsson A, Theodorsson E, Stenfors C. Sex differences in neuropeptide distribution in the rat brain. Peptides 1999;20(1):81-86.
7.Rugarn O, Theodorsson A, Hammar M, Theodorsson E. Effects of estradiol, progesterone, and norethisterone on regional concentrations of galanin in the rat brain. Peptides 1999;20(6):743-748.
8.Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. Jama 2002;288:321-33.
9.Bath PM, Gray LJ. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke: a meta-analysis. Bmj 2005;330:342.
10.Villar, M.J. Cortes, R. Theodorsson, E. Wiesenfeld-Hallin, Z. Schalling, M. Fahrenkrug, J. Emson, P.C. Hökfelt, T. Neuropeptide expression in rat dorsal root ganglion cells and spinal cord after peripheral nerve injury with special reference to galanin, Neuroscience 33 (1989) 587–604

Ange forskningsområdet

Nervsystemet

Decision

Decision date: 2007-11-01

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
Annette Theodorsson52 80000 
Allmän forskningsersättning
Försöksdjur 25.000kr
Avgifter djuravd 12.000kr
Läkemedel, hormoner 15.000kr
RIA 30.000kr
Lön Lovisa Holm 208.000kr
290 00000 
sum342 80000 

Effekten av långtidsbehandling med låga fysiologiska estrogen doser på ischemisk hjärnskada. | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10875