Autoantibodies, Fc receptors and the inflammasome in the predisposition and progression of rheumatoid arthritis | Application
Autoantibodies, Fc receptors and the inflammasome in the predisposition and progression of rheumatoid arthritis
Registration number: LIO-10904
Ansökan medel för nydisputerade läkare 2008
Application started by: Alf Kastbom, 2007-06-01
Professional title at the time of application: AT-läkare
Work place at the time of application: Universitetssjukhuset i Linköping
Last updated / corrected by: Alf Kastbom, 2011-03-02
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Alf Kastbom
Överläkare, docent, Hjärt- och Medicincentrum

Välj den originalansökan du söker fortsatt anslag för

  1. LIO-10904 : Autoantibodies, Fc receptors and the inflammasome in the predisposition and progression of rheumatoid arthritis, Ansökan medel för nydisputerade läkare 2008
    Granted and completed Granted and completed
    application started: 2007-06-01 , Applicant: Alf Kastbom, Reumatologkliniken, US, Linköping
  2. LIO-55661 : Autoantibodies, Fc receptors and the inflammasome in the predisposition and progression of rheumatoid arthritis, Medel för nydisputerade fortsättningsanslag 2010 (föregående ansökan elektronisk)
    Granted and completed Granted and completed
    application started: 2009-05-08 , Applicant: Alf Kastbom, Reumatologkliniken, US, Linköping

Projektinformation

Sammanfattning av forskningsprogram (max 2000 tecken)

Reumatoid artit (RA), en autoimmun sjukdom med okänd etiologi, kännetecknas av kronisk inflammation i synoviala leder. De senaste 10 åren har behandling av RA genomgått stora förändringar med allt tidigare och aggressivare strategier. Detta har stora fördelar för patienten, men ställer höga krav på tidig diagnos och prognostisering. Vi har visat att test för antikroppar mot citrullinerade proteiner (ACPA) av IgG-klass är värdefullt för båda dessa syften även jämfört med den klassiska markören reumatoid faktor (RF). Vi utvecklar nu nya metoder för att mäta dessa autoantikroppar isotyp-specifikt, för att sedan i två prospektiva RA-kohorter utvärdera deras diagnostiska och prognostiska potential.
Fc-receptorer har, som en länk mellan humorala och cellulära immunsvar, en viktig roll vid flera autoimmuna tillstånd. Vi har tidigare visat att en genvariant av den aktiverande Fc-gamma receptorn typ IIIA (FcgRIIIA) ökar risken att insjukna i RA för män, men inte för kvinnor. Interaktionen mellan Fc-gamma och FcgRIIIA karaktäriseras genom att immobilisera Fc-delar till en yta och tillsätta monocyter med känd FcgRIIIA-genotyp. I detta system kan vi studera hur cellaktivering påverkas av könshormoner, RF och yttätheten av Fc-delar. Peptider kommer att syntetiseras med sikte på en blockerande effekt av FcgRIIIA-medierad cytokinproduktion.
Produktion av de proinflammatoriska cytokinerna IL-1 och IL-18 styrs till del av ett intracellulärt proteinkomplex kallat ”inflammasomen”. I kommande studier fortsätter vi att undersöka variation i generna som kodar för dessa proteiner i relation till risken att insjukna i RA och sjukdomens förlopp. Även genetisk variation i en membranbunden receptor som aktiverar inflammasomen kommer att studeras.
Sammantaget syftar dessa studier till att öka kunskapen om uppkomsten av RA, samt att finna prediktorer för sjukdomens förlopp. Detta kan leda till introduktion av nya diagnostika och i förlängningen till utveckling av nya behandlingsprinciper.

Rapport vid projektets avslutande

Resultat

Fynden avseende inflammasom-genetik i Linköpingsbaserade TIRA-1 kohorten publicerades 2008 i Rheumatology. Där beskriver vi en ökad insjuknanderisk i RA om man bär varianter i 2 inflammasomgener samtidigt (NLRP3 och CARD8). Dessutom möter dessa patienter ett aggressivare sjukdomsförlopp första 3 åren och en påtagligt ökad risk att behöva TNF-blockad (relativ risk på 20). Även NLRP3 och CARD8 var för sig associerade med TNF-blockad. I samarbete med Umeå genomförde vi en stor (>500 patienter) studie som ämnade konfirmera fynden i TIRA-1. Vi fann i Umeåmaterialet att polymorfin i CARD8 predicerade en högre inflammatorisk aktivitet under första 2 åren av tidig RA, trots att dessa patienter oftare hade anti-reumatisk medicinering och peroralt kortison. Likaså associerade CARD8 till TNF-blockad inom 2 år i denna kohort. Däremot kunde vi inte konfirmera den ökade sjukdomsrisken, någon inverkan av NLRP3 eller någon skillnad i progress av röntgendestruktion.

Antikroppar mot citrullinerade proteiner (ACPA)av IgA-klass har studerats i TIRA-1 kohorten och resultaten publicerades 2008 i Arthritis Research & Therapy. Vi fann att ACPA av IgA-klass finns hos ca en tredjedel av patienter med tidig RA och enkom hos de som har ACPA av IgG-klass. IgA-ACPA var signifikant vanligare hos rökare. Förekomst av IgA-ACPA predicerade ett aggressivare sjukdomsförlopp under 3 år, men samtidigt hade dessa patienter en högre nivå IgG-ACPA, vilket i sig är prognostiskt ogynnsamt. Vi jämförde därför sjukdomsförlopp visavi förekomst av IgA-ACPA hos patienter med jämförbara nivåer IgG-ACPA. Grupperna blev små, men möjligen har IgA-ACPA prognostisk information utöver IgG-ACPA. Något diagnostiskt värde kunde dock inte beläggas. I en kohort med väldigt tidig artrit visade vi en annan form av ACPA, antikroppar mot modifierat vimentin, har högre sensitivitet men lägre specificitet för RA. Vidare har vi under 2010 har vi lyckats identifiera IgA-ACPA i saliv, som med högsta sannolikhet är sekretoriskt IgA då vi inte kan finna något IgG-ACPA.

Utvecklingen av ny analysmetod för IgG-RF är sammanställt i ett manuskript som är under bedömning i internationell vetenskaplig tidskrift. Utvecklingen av ytor för att studera FcR-stimulerade leukocyter publicerades under hösten 2009.

Under anslagsperioden har undertecknad publicerat 7 originalarbeten och därutöver även undertecknad tilldelats Wyeths pris till yngre reumatologisk forskare 2008, samt medförfattat lärobokskapitel i reumatologi.

Publikationer (publicerade, in press, accepterade, manuskript)

Kanmert D, Kastbom A, Almroth G, Skogh T, Enander K, Wetterö J. IgG Rheumatoid Factor Against the Four Human Fc-gamma Subclasses in Early Rheumatoid Arthritis (the Swedish TIRA Project). Submitted.

Svärd A, Kastbom A, Reckner-Olsson Å, Söderlin M, Skogh T. A comparison between IgG- and IgA- class antibodies to cyclic citrullinated peptides (CCP2) and to modified citrullinated vimentin (MCV) in early rheumatoid arthritis and very early arthritis. J Rheumatol; In Press.

Coenen MJ, Enevold C, Barrera P, Schijvenaars MM, Toonen EJ, Scheffer H, Padyukov L, Kastbom A, Klareskog L, Barton A, Kievit W, Rood MJ, Jansen TL, Swinkels D, van Riel PL, Franke B, Bendtzen K, Radstake TR. Genetic variants in toll-like receptors are not associated with rheumatoid arthritis susceptibility or anti-tumour necrosis factor treatment outcome. PLoS One 2010;5:e14326.

Kanmert D, Enocsson H, Wetterö J, Kastbom A, Skogh T, Enander K. Designed Surface with Tunable IgG Density as an in Vitro Model for Immune Complex Mediated Stimulation of Leukocytes. Langmuir 2010;26(5):3493-7

Sjöwall C, Kastbom A, Almroth G, Wetterö J, Skogh T. Beware of Antibodies to Dietary Proteins in "Antigen-specific" Immunoassays! Falsely Positive Anticytokine Antibody Tests Due to Reactivity with Bovine Serum Albumin in Rheumatoid Arthritis (The Swedish TIRA Project). J Rheumatol 2011;38:215-20.

Kastbom A, Verma D, Eriksson P, Skogh T, Wingren G, Söderkvist P. Genetic variation in proteins of the cryopyrin inflammasome influences susceptibility and severity of rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Rheumatology 2008 Apr;47:415-7.

Svärd A, Kastbom A, Reckner-Olsson Å, Skogh T. Presence and utility of IgA-class antibodies to cyclic citrullinated peptides in early rheumatoid arthritis: the Swedish TIRA project. Arthritis Res Ther 2008;10:R75.

Kastbom A, Johansson M, Verma D, Söderkvist P, Rantapää-Dahlqvist S. The CARD8 p.C10X polymorphism predicts the inflammatory activity in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:723-6.

Berg S, Kastbom A, Månsson B, Ström H. Autoinflammatoriska sjukdomar (febrar). In: Reumatologi (Eds: Klareskog L, Saxne T, Enman Y). Studentlitteratur, Lund. In press

Decision

Decision date: 2007-10-29

Brief description of each costApplied sumDecision SEKDecision comment
Lönekostnad
35000x1,52x4212 800212 800 
Driftsmedel
 200 000200 000 
sum412 800412 800 

Grant providers for application

Centrala ALF-medel
Fund group: Medel för nydisputerade

Contributes with 412800 SEK


Autoantibodies, Fc receptors and the inflammasome in the predisposition and progression of rheumatoid arthritis | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10904