Autoantikroppar, Fc-receptorer, fagocyter och inflammasomkomplexet kryopyrin vid reumatiska sjukdomar | Application
Autoantikroppar, Fc-receptorer, fagocyter och inflammasomkomplexet kryopyrin vid reumatiska sjukdomar
Registration number: LIO-10922
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Thomas Skogh, 2007-06-01
Professional title at the time of application: MD, professor
Work place at the time of application: Inst för molekylär och klinisk medicin (IMK), AIR/avdelningen för reumatologi
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-01-25
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Thomas Skogh
MD, professor, Medicinska fakulteten

Projektinformation

Sammanfattning

Denna ansökan avser studier kring de kroniska inflammatoriska reumatiska sjukdomarna:
reumatoid artrit (RA), systemisk lupus erytematosus (SLE), Sjögrens syndrom (SS), periodiska febertillstånd och ANCA-associerade vaskuliter.

Under 1996-98 inkluderades patienter med nydebuterad RA i vår första prospektiva kohort ”TIRA-1”, som är ett multiprofessionellt och tvärvetenskapligt projekt i samverkan med reumatolgenheterna i sydöstra sjukvårdsregionen, Sörmland och Örebro län. Projektet utgår från klinisk rutin och sker enligt strukturerade protokoll, där vi registrerat demografiska data och genetiska, sjukdomsspecifika, immunologiska och vävnadsmarkörer. Sjukdomsaktivitet och förlopp av sjukdom och funktionsförmåga, livskvalitet, arbetsförmåga, hälsoekonomi, m.m. Patienterna följdes till april 2006 och utvärdering av data pågår alltjämt. I mars 2006 påbörjades en ny tidig-artrit-kohort (TIRA-2) med ungefär samma upplägg som i TIRA-1, som utgör en unik historisk referens. I TIRA-II deltar även reumatologin i Dalarna. ”Nya” och ”nygamla” autoantikroppar (auto-ak), t.ex. ak mot citrullinerade proteiner och reumatoid faktor (RF) analyseras som diagnostiska & prognostiska markörer. Genvarianter av Fc-receptorer studeras i relation till sjukdomsrisk, förlopp och terapisvar. Helt nya principer för analys av antigen-ak-reaktioner resp. ligand-receptorinteraktioner utarbetas tillsammans med forskare vid IFM/LiU. TIRA-projekten, som i utgångsläget är utpräglat patientnära men som också innefattar djuplodande experimentella studier, är ett bra expempel på translationell klinisk forskning.// Våra studier kring SLE kretsar kring betydelsen av akutfasreaktanten CRP och dess inflammations- & komplement-reglerande egenskaper samt kring auto-ak mot CRP. Vi har tillgång till kliniska SLE-material genom samverkan med Lund och Stockholm och är nu i färd med att starta egen registerbaserad patientnära klinisk SLE-forskning. Två karakteristika som är gemensamma för SLE och många virusinfektioner är att interferon-alfa (IFNa) är uppreglerat och att CRP-produktionen, trots hög sjukdomsaktivitet, är svag. Vår hypotes är att CRP-syntes/utsöndring från hepatocyter nedregleras av IFNa, vilket nu studeras in vitro på levercellinjer. Vi har nyligen också visat att CRP, förutom förmågan att aktivera komplementsystemet på biologiska ytor, också kan hämma komplementaktivering på ytor genom att i löslig form binda komplementfaktor C1q i serum// Genom en originalupptäckt från Linköpingskliniken har vi, tillsammans med Peter Söderkvist vid cellbiologen, initierat intensiv forskning kring genetiska variationer i det inflammtionsreglerande proteinkomplexet ”kryopyrin” såväl vid oklar kronisk eller periodisk inflammation/feber som vid t.ex. RA, där genavvikelser korrelerar till sjukdomsrisk och sjukdomsaktivitet// Genom ett ambitiöst kliniskt register på patienter med ANCA-associerad vaskulit, har vi möjlighet att värdera insjuknande och sjukdomskonsekvenser och överlevnad under olika tidsperioder.

Tillsammans med forskare vid IFM utvecklar vi helt nya principer för analys av auto-ak (fr.a. RF av IgG-klass vilket i praktiken inte tidigare varit möjligt att analysera på godtagbart sätt i klinisik rutin) och ligering av immunkomplex med Fc-receptorer. Fagocyter med olika genetisk variant/uppsättning av Fc-receptorer stimuleras på välkarakteriserade ytor täckte med IgG-Fc och den inflammatoriska aktiveringen analyseras i närvaro/frånvaro av östrogen resp. testosteron. Studierna utgår från TIRA-baserade resultat, som indikerar att en viss FcR-variant är kopplad till risk för insjuknande i RA hos män och till sjukdomsförloppet vid RA.// Leverceller transfekterade för att överuttrycka CRP-genen stimuleras med olika kombinationer av pro-inflammatoriska cytokiner i närvaro och frånvaro av IFNa, varefter syntes och utsöndring av CRP analyseras.//Studierna har intresse för förståelse av patogenes och prediktion resp. utformning av lämplig behandling vid reumatisk sjukdom.

Referenser

Vetenskaplig produktion sedan 2002

I. Avhandlingar
Maria Söderlin, 2003. A population-based study on early arthritis.

Åsa Reckner Olsson, 2003. Occupational and environmental aspects on the aetiology of rheumatoid arthritis.

Ingrid Thyberg, 2005. Disease and disability in early rheumatoid arthritis.

Christopher Sjöwall, 2006. CRP and anti-CRP autoantibodies in SLE.

Eva Hallert, 2006. Disease activity, function and costs in early rheumatoid arthritis.

Jan Cedergren, 2007. Radical aspects on arthritis.

Alf Kastbom, 2007. Autoantibodies and genetic variation in rheumatoid arthritis.

II. Vetenskapliga artiklar.
Rydén I, Påhlsson P, Lundblad A, Skogh T. Fucosylation of a1-acid glycoprotein in recent onset rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta 2002;317:221-229

Söderlin MK, Börjesson O, Kautiainen H, Skogh T, Leirisalo-Repo M. Incidence of inflammatory joint diseases in a population-based study in Southern Sweden. Ann Rheum Dis 2002;61:911-915

Lindström F, Lundström I, Skogh T. a1-anti-trypsin deficiency in a patient with Sjögren’s syndrome and cerebral vasculitis. Ann Rheum Dis 2002;61:945-946

Cedergren J, Sundqvist T, Forslund T, Skogh T. Inducible nitric oxide synthase is expressed in synovial fluid granulocytes. Clin Exp Immunol 2002;130:150-155

Sjöwall C, Eriksson P, Almer S, Skogh T. Autoantibodies to C-reactive protein in SLE, but not in Sjögren’s syndrome, rheumatoid arthritis, or ulcerative colitis. J Autoimmun 2002;19:155-160

Söderlin M, Kautiainen H, Poulakkainen M, Hedman K, Söderlund-Venermo M, Skogh T, Leirisalo-Repo M. Infectious aetiology in very early arthritis in a prospective population-based study in Southern Sweden. J Rheumatol 2003;30:459-464

Hallert E, Thyberg I, Skargren E, Skogh T. Comparison between women and men with recent onset rheumatoid arthritis of disease activity and functional ability over two years (the TIRA project). Ann Rheum Dis 2003;62:667-670

Skogh T, Gustafsson D, Kjellberg M, Husberg M. 28-joint count disease activity score (DAS28) in recent-onset rheumatoid arthritis using C-reactive protein instead of erythrocyte sedimentation rate. Ann Rheum Dis 2003;62:681-682

Samuelsson AK, Roberg M, Hydén, Skogh T. Evaluation of anti-hsp70 antibody screening in sudden deafness. Ear & Hearing 2003;24:233-235

Söderlin MK, Kautiainen H, Jonsson D, Skogh T, Leirisalo-Repo M. The costs of early inflammatory joint disease: a population-based study in Southern Sweden. Scand J Rheumatol 2003;32:216-224

Reckner Olsson Å, Wingren G, Svernell O, Skogh T, Ernerudh J. Allergic manifestations in patients with rheumatoid arthritis. APMIS 2003;111:940-944

Cedergren J, Sundqvist T, Forslund T, Lindmark MI, Follin P, Skogh T. Inducible nitric oxide synthase (NOSII) is constitutive in human neutrophils. APMIS 2003;111:963-968

Sjöwall C, Bengtsson A, Sturfelt G, Skogh T. Serum levels of autoantibodies to C-reactive protein are correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2004;6:R87-R94 (Epub Dec 05 2003)

Reckner Olsson Å, Skogh T, Axelsson O, Wingren G. Occupations and exposures in the work environment as determinants for rheumatoid arthritis. Occup Environ Med 2004;61:233-238

Dahle L, Skogh T, Åberg AK, Jalal A, Olcén P. Methods of choice for diagnostic antinuclear antibody (ANA) screening. Benefit of adding antigen-specific assays to immunofluorescence microscopy. J Autoimmun 2004;22:241-248

Eriksson P, Andersson C, Ernerudh J, Ekerfelt C, Skogh T. Sjögren’s syndrome with myalgia is associated with sub-normal secretion of cytokines by peripheral blood mononuclear cells. J Rheumatol 2004;31:729-735

Sjöwall C, Ernerudh J, Bengtsson AA, Sturfelt G, Skogh T. Reduced anti-TNF alpha autoantibody levels coincide with flare in systemic lupus erythematosus. J Autoimmun 2004;22:315-323

Thyberg I, Nordenskiöld U, Hass U, Skogh T. A survey of the use and effect of assistive devices in patients with early rheumatoid arthritis. A 2-year follow-up of women and men. Arthritis Rheum 2004;51:413-421

Söderlin MK, Kastbom A, Strandberg G, Kautiainen H, Leirisalo-Repo M, Skogh T. Antibodies against cyclic citrullinated peptides (CCP) and levels of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) in very early arthritis: relation to diagnosis and disease activity. Scand J Rheumatol 2004;33:185 -188

Kastbom A, Strandberg G, Lindroos A, Skogh T. Antibodies to cyclic citrullinated peptide (CCP) predict disease activity over three years in recent-onset rheumatoid arthritis (TIRA). Ann Rheum Dis 2004;63:1085-1089

Hallert E, Husberg M, Jonsson D, Skogh T. Rheumatoid arthritis is already expensive during the first year of the disease (the Swedish TIRA project). Rheumatology 2005;43:1374-1382

Söderlin MK, Kautiainen H, Skogh T, Leirisalo-Repo M. Quality of life and economic burden of illness in very early arthritis. A population-based study in southern Sweden. J Rheumatol 2004;31:1717-1722

Eriksson P, Andersson C, Ernerudh J, Ekerfelt C, Skogh T. Relationship between serum levels of IL-18 and IgG1 in primary Sjögren’s syndrome, RA and healthy controls. Clin Exp Immunol 2004;137:617-620

Reckner Olsson Å, Skogh T, Wingren G. Aetiological factors of importance for the development of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2004;33:300-306

Rönnelid J, Klareskog L, Skogh T, Svensson B. Antikroppar mot citrullinerade proteiner/peptider – ett genombrott inom reumatologisk diagnostik. Läkartidningen 2004;101:4092-4096

Sjöwall C, Bengtsson T, Skogh T. CRP and anti-CRP autoantibodies in systemic lupus erythematosus. Curr Rheumatol Rev 2005;1:81-89

Thyberg I, Hass U, Gerdle B, Skogh T. Recent onset RA: A one-year observational study of linkages (relation) between health-related quality of life and clinical/laboratory data. J Rehabil Med 2005;37:159-165

Sjöwall C, Bengtsson AA, Sturfelt G, Skogh T. Anti-CRP autoantibody levels may in fact correlate with disease activity in systemic lupus erythematosus. Seminars in Arthritis Rheum 2005; 35:65-66

Kastbom A, Ahmadi A, Söderkvist P, Skogh T. The 158V polymorphism of Fc gamma receptor type IIIA in early rheumatoid arthritis: increased susceptibility and severity in male patients (the Swedish TIRA project). Rheumatology 2005; 44:1294-1298

Skogh T. Does a positive test for antibodies to citrullinated proteins (ACPA) identify a distinct entity of arthritis? Arthritis Res Ther 2005;7:230-232

Thyberg I, Gerdle B, Hass U, Skogh T. Activity limitation reflected by HAQ is related to low grip force. A 3-year follow-up of women and men with early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Arthritis Rheum 2005;53:886-896

Skogh T, Kastbom A, Sjöwall C. The B-cells are back! Drug Discov Today: disease mechanisms 2005;2:351-357

Hallert E, Husberg M, Skogh T. Costs, disease and function in early rheumatoid arthritis – a 3-year follow-up (the Swedish TIRA-project). Rheumatology 2006;45:325-331

Björk M, Thyberg I, Haglund L, Skogh T. Hand function in women and men with early rheumatoid arthritis. A prospective study over three years (the Swedish TIRA project). Scand J Rheumatol 2006;35:151-159

Dahlström Ö, Thyberg I, Hass U, Skogh T, Timpka T. Designing a decision support system for existing organizational structures: considerations from a rheumatlogy clinic. J Med Sys 2006;30:325-331

Nilsson B-O, Skogh T, Ernerudh J, Löfgren S, Dahle C. Antinuclear antibodies in the oldest old women and men. J Autoimmunity 2006;27:281-288

Sjöwall C, Wetterö J, Bengtsson T, Askendal A, Almroth G, Skogh T, Tengvall P. Solid-phase classical complement activation by C-reactive protein (CRP) is inhibited by fluid-phase CRP-C1q interaction. Biochem Biophys Res Commun 2007;352:251-258

Kastbom A, Bratt J, Ernestam S, Lampa J, Padyukov L, Söderkvist P, Skogh T. FCGR3A genotype and therapy response to tumor necrosis factor alpha blocking agents in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56:448-452

Björk M, Thyberg I, Skogh T, Gerdle B. Hand function and activity limitation in patients with RA and healthy referents: A five-year follow-up of predictors to activity limitation (the Swedish TIRA project) J Rheumatol 2007;34:296-302

Mathsson L, Åhlin E, Sjövall C, Skogh T, Rönnelid J. Cytokine induction by circulating immune complexes and signs of in-vivo complement activation in systemic lupus erythematosus are associated with the occurrence of anti-Sjögren's syndrome A antibodies Clin Exp Immunol 2007;147:513-520

Kastbom A, Verma D, Eriksson P, Skogh T, Wingren G, Söderkvist P. Genetic variation in proteins of the cryopyrin inflammasome influences susceptibility and severity of rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) Submitted

Dahlström Ö, Timpka T, Hass U, Skogh T, Thyberg I. Modeling expert knowledge as a method for improving knowledge discovery in databases: identification of prognostic subgroups in rheumatology (the Swedish TIRA project) Submitted

Cedergren J, Forslund T, Sundqvist T, Skogh T. Intracellular oxidative activation in synovial fluid neutrophils from patients with rheumatoid arthritis but not from other arthritis patients. Submitted

Cedergren J, Forslund T, Sundqvist T, Skogh T. Oxidative activation of human neutrophils by type-1-collagen-coated particles is influenced by nitric oxide production and modulated by endogenous arginase. Submitted

Hallert E, Husberg M, Persson J, Skogh T. Early predictors of TNF-targeted therapy in women and men with recent onset rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) Submitted

Eriksson P, Jacobsson LT, Lindell Å, Nilsson JÅ, Skogh T. Improved outcome in Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis? A retrospective analysis of 95 cases in two cohorts. Submitted

Sturm M, Dahle C, Jönsen A, Sturfelt G, Skogh T. Homogenous antinuclear antibody (ANA) immunofluorescnece (IF) staining of HEp-2 cells identifies most systemic lupus erythematosus (SLE) sera with anti-nucleosomal antibodies, but abnormal IF-ANA titres are less prevalent in established SLE than generally assumed. Manuscript

Björk M, Thyberg I, Rikner K, Skogh T, Gerdle B Sick leave before and after diagnosis of rheumatoid arthritis in realtion to healthy referents (the Swedish TIRA project). Manuscript

Skogh T, Arge B, Bengtsson A, Dahle C, Jacobs C, Kihlstedt Å, Lewander P, Lindell B, Nilsson E, Salomonsson P, Svernell O, Thörner Å, Thyberg I, Transö S, Hed J. Raised levels of circulating cartilage oligomeric matrix protein (COMP) is seen in every fourth patient with rheumatoid arthritis attending a Swedish rheumatology outclinic (the Swedish TIRA project). Manuscript

Ange forskningsområdet

Muskuloskeletala systemet

Decision

Decision date: 2007-11-07

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
100000100 000105 6000ALF 4 veckor
Per Eriksson
Lönemedel ALF-läkare 2
100000100 000105 6000Alf 4 veckor
Jan Cedergren
Lönemedel ALF-läkare 3
100000100 000105 6000ALF 4 veckor
Christopher Sjöwall
Lönemedel ALF-läkare 4
100000100 000105 6000ALF 4 veckor
Alf Kastbom
Lönemedel ALF-läkare 5
190000190 00052 8000ALF 2 veckor
Åsa Reckner Olsson
Allmän forskningsersättning
500000500 000358 0000 
sum1 090 000833 2000 

Grant providers for application

Forsknings-ALF, ansökningar
Fund group: Reumakliniken

Contributes with 833200 SEK


Autoantikroppar, Fc-receptorer, fagocyter och inflammasomkomplexet kryopyrin vid reumatiska sjukdomar | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10922