Genetiska markörer vid inflammatorisk tarmsjukdom, med fokus på fogbildande proteiner | Application
Genetiska markörer vid inflammatorisk tarmsjukdom, med fokus på fogbildande proteiner
Registration number: LIO-10924
Ansökan om enbart Klinik ALF-medel eller i kombination med LFoU-medel 2008
Application started by: Sven Almer, 2007-06-01
Professional title at the time of application: Docent, överläkare
Work place at the time of application: Sektionen för Gastroenterologi, EM-kliniken
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2009-05-26
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Sven Almer
Professor, Överläkare, Gastrocentrum medicin, Institutionen för medicin, Solna

Projektinformation

Sammanfattning

Risken att få inflammatorisk tarmsjukdom är i Sverige f.n 1% och förekomsten når snart gränsen för vad som definieras som en folksjukdom. Sjukdomarna är multifaktoriella, där genetisk disposition och omgivningsfaktorer samverkar till uppkomst och sjukdomsyttring. Det finns ett flertal genetiska förändringar som kopplats till uppkomst av IBD, i första hand av NOD2 på kromosom 16, DLG5 på kromosom 10 och OCTN på kromosom 5. Dessa gener kodar för proteiner som leder till ett avvikande och förstärkt immunologiskt svar i tarmen på olika komponenter i tarminnehållet eller påverkar epitellagrets integritet, permeabilitet och transportmekanismer. Till epitelcellernas huvuduppgift hör att bygga upp en väl fungerande, selektiv barriär som skyddar kroppen från omgivningen, som exempelvis kemikalisk påverkan och bakteriell infektion. Av de strukturer som upprätthåller tarmbarriären utgör intercellulära fogkomplex - tight junctions, TJ - betydelsefulla strukturer som reglerar paracellulär permeabilitet. Ett flertal inflammatoriska tillstånd i mag-tarmkanalen har visat sig medföra en ökad paracellulär tarmpermeabilitet. Förutom redan beskrivna sjukdomsassocierade gener är det därför tänkbart att TJ-gener kan utgöra ytterligare riskanlag för uppkomst av inflammatorisk tarmsjukdom. En medfödd förhöjd permeabilitet skulle kunna öka exponeringen av den tarmassocierade lymfvävnaden för olika inflammatoriska ämnen som därigenom startar och/eller underhåller den kroniska tarminflammationen.

Patientmaterialet är delvis redan insamlat i Östergötland och Jönköpings län. Patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit har ingått som en del av en större europeisk studie. Av dessa analyserar vi initialt 100 individer. Därutöver planerar vi att inkludera ytterligare 1500 patienter (600 patienter vardera med Crohns sjukdom eller ulcerös kolit samt 300 patienter med så kallad mikroskopisk kolit) vilka kommer att ingå i nya fall-kontrollstudier. Som kontrollmaterial används prov ur en DNA-bank som representerar normalbefolkningen i regionen. Inledningsvis undersöks, förutom NOD2 och OCTN1/2, de transmembranproteiner som direkt bildar de täta cellfogarna. Fyra gener (tre claudiner samt occludin) sekvenseras med hjälp av delar av patient- och kontrollmaterialet, för att identifiera och bekräfta genetisk variation. Därefter testas genetisk association till olika former av inflammatorisk tarmsjukdom med hjälp av fall-kontrollstudier. Även gener som tros reglera styrkan i inflammationssvaret undersöks. Vidare undersöks allellfrekvenser av ett antal tidigare rapporterade genetiska markörer av betydelse för uppkomst av och behandlingssvar vid inflammatorisk tarmsjukdom.

Projektet syftar till att nå ökad kunskap om de faktorer som utlöser och vidmakthåller inflammatoriska tarmsjukdomar som Crohns sjukdom, ulcerös kolit och mikroskopisk kolit. Studien kommer att ge ökad kunskap om de genetiska faktorer som bidrar till att personer utvecklar inflammatorisk tarmsjukdom och som påverkar sjukdomens uttryck vad gäller förlopp, behandlingsintensitet, behov av operation samt uppkomst av komplikationer. I förlängningen räknar vi med att få fram ny kunskap av grundläggande betydelse för att kunna förbättra såväl diagnostik som behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom.

Referenser

1.Lesage S, Zouali H, Colombel JF and EPIMAD, Belaiche J and GETAID, Cézard JP and EPGWGIBD, Tysk C, Almer S, Gassull M, Binder V, Chamaillard M, Le Gall I, Thomas G, Hugot JP. Genetic analyses of chromosome 12 loci in Crohn’s disease. Gut 2000;47:787-91.
2.Hugot JP Chamaillard M, Zouali H, Lesage S, Cézard JP, Belaiche J and GETAID, Almer S, Tysk C, Montague S, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Cortot A, Modigliani R, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Macry J, Colombel JF, Sahbatou M, Thomas G. Association of Nod-2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001;411:599-603.
3.Zouali H, Chamaillard M, Lesage S, Cézard JP, Colombel JF, Belaiche J and GETAID, Almer S, Tysk C, Montague S, Gassull M, Christensen S, Finkel Y, Gower-Rousseau C, Modigliani R, Macry J, Selinger-Leneman H, Thomas G, Hugot JP. Genetic refinement and physical mapping of a chromosome 16q candidate region for inflammatory bowel disease. Eur J Hum Gen 2001;9:731-42.
4.Almer S. Genetiskt genombrott vid inflammatorisk tarmsjukdom. Läkartidningen 2001;98:2795.
5.Lesage S, Zouali H, Cezard JP, Colombel JF, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O'Morain C, Gassull M, Binder V, Finkel Y, Modigliani R, Gower-Rousseau C, Macry J, Merlin F, Chamaillard M, Jannot AS, Thomas G, Hugot JP. CARD15/NOD2 Mutational Analysis and Genotype-Phenotype Correlation in 612 Patients with Inflammatory Bowel Disease. Am J Hum Genet. 2002;70:845-57.
6.Zouali H, Lesage S, Merlin F , Cézard JP, Colombel JF, Belaiche J, Almer S, Tysk C, O’Morain C, Gassull M, Christensen S, Finkel Y, Modigliani R, Gower-Rousseau C, Macry J, Chamaillard M, Thomas G, Hugot JP. CARD4/NOD1 is not involved in inflammatory bowel disease. Gut 2003;52:71-4.
7.Hugot JP, Cézard JP, Colombel JF, Almer S, Tysk C, Montague S, Gassull M, Christensen S, Finkel Y, Gower-Rousseau C, Modigliani R, Zouali H, Lesage S, Chamaillard M, Macry J, Thomas G,. Victor JM, Belaiche J. Clustering of Crohn’s disease within affected sibships. Eur J Hum Gen 2003;11:179-84.

Ange forskningsområdet

Matsmältningssystemet och njurarna

Decision

Decision date: 2007-12-17

Brief description of each costApplied sumDecision SEKLFoUDecision comment
Lönemedel ALF-läkare 1
Tilman Weisselberg79 20079 2000ALF 3 veckor
Lönemedel ALF-läkare 2
Sven Almer79 20052 8000ALF 2 veckor
Allmän forskningsersättning
Lön BMA 10 veckor, diverse provtagningsmaterial, beställning av primers till Taqmananalyser, div förbrukningsmaterial204 00060 0000ALF 60 tkr
sum362 400192 0000 

Grant providers for application

Forsknings-ALF, ansökningar
Fund group: EMK

Contributes with 192000 SEK


Genetiska markörer vid inflammatorisk tarmsjukdom, med fokus på fogbildande proteiner | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/10924