CYCLUS-studien: cyklooxygenas-2-hämmare och kemoterapi vid avancerad icke småcellig lungcancer. En prospektiv randomiserad dubbel-blind studie. | Application
CYCLUS-studien: cyklooxygenas-2-hämmare och kemoterapi vid avancerad icke småcellig lungcancer. En prospektiv randomiserad dubbel-blind studie.
Registration number: LIO-13422
Kliniskt forskningsprojekt för ST-läkare vid Landstinget i Östergötland
Application started by: Andrea Lindgren, 2008-02-20
Professional title at the time of application: ST-läkare
Work place at the time of application: Universitetssjukhuset Linköping, Lungmedicinska kliniken
Last updated / corrected by: Andrea Lindgren, 2009-03-19
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Andrea Lindgren
Specialistläkare lungsjukdomar och allergisjukdomar, ST-läkare klinisk fysiologi, Universitetssjukhuset Linköping, Fysiologiska kliniken

Information

Ämnesområde

Cancer

Sammanfattning av projektet

Varje år insjuknar ca 1500 människor i Sverige i avancerad NSCLC. Med modern kemoterapi är median överlevnad vid avancerad NSCLC 7-8 månader. Det finns stort behov av förbättrad behandling och det är av särskilt intresse att utforska enkel billig behandling med låg toxicitet.
COX-2 är ett enzym som via syntes av prostaglandiner hämmar apoptos och stimulerar angiogenes. Överuttryck av COX-2 har påvisats bland annat vid lungcancer. Prekliniska och kliniska studier tyder på att en kombination av kemoterapi och COX-2-hämmare kan ha bättre effekt vid icke småcellig lungcancer än enbart kemoterapi.
CYCLUS-studien är en prospektiv randomiserad multicenterstudie som undersöker effekten av COX-2-hämmaren celecoxib vid NSCLC. Undersökningen utgår från Lungmedicinska kliniken på US och görs i regi av den Svenska Lungcancerstudiegruppen. 13 svenska sjukhus deltar. Studien omfattar patienter med NSCLC i stadium IIIB/IV och med PS 0-2 som är kandidater för palliativ kemoterapi. Patienterna randomiseras dubbel-blint till celecoxib eller placebo som tillägg till kemoterapi. Primärt effektmått är överlevnad. Sekundära effektmått är livskvalitet, toxicitet, kardiovaskulära händelser och biologiska parametrar. Sistnämnda omfattar VEGF och proteomik. I Linköping analyseras dessutom uttryck av COX-2 i cytologiska prover. Nyare undersökningar tyder på att COX-2-uttryck kan vara prognostisk faktor och även prediktiv faktor vid behandling med COX-2-hämmare. Cytologiska metoder för bestämning av COX-2-uttryck finns inte tidigare beskrivna. Inklusion av patienter startade 30 maj 2006. Den 28 mars 2008 var 203 patienter inkluderade. Studien är planerad att stängas för inklusion den 31 maj 2009. Brytning av koden och analys planeras under sommaren - hösten 2010 med sikte på snar presentation på kongress och därefter publicering i tidskrift.
Andrea Koch är huvudansvarig för studiens organisation, utveckling av protokoll, genomförande, analys och bearbetning av data samt publicering.

Doktorandanmäld

checked Ja
not checked Nej

Halvtidskontroll

not checked Ja
checked Nej

Disputerad

not checked Ja
not checked Nej

Docent

not checked Ja
checked Nej

Medarbetare/handledare

Christer Sederholm
Läkare, Lungmed.klin US Linköping
Bertil Gustafsson
Överläkare, Univesitetssjukhuset, LMC, klinisk patologi och cytologi
Sven-Olof Ydreborg
Överläkare, Medicinkliniken Länssjukhuset Ryhov
Åsa Werin
Överläkare, Lung-allergimottagning

Supervisor

Sverre Sörenson
Läkare, Ingen arbetsplats, pensionär
Birgitta Clinchy
Biolog, Klinisk immunologi och transfusionsmedicin

Forskningsmeriter

Publikationslista är inlagd/uppdaterad i ansökningssystemets personkort

checked Ja
not checked Nej

Forskningsmeriter (beskriv här eventuella tidigare forskningserfarenheter samt relevanta utbildningsmoment, utmärkelser m m)

Forskningserfarenhet
Under tiden 1997-2000 som student arbete med undersökning av 62 dödsfall i samband med heroinkonsumtion vid Institutet för Rättsmedicin, Universitet i Lübeck. Syftet med undersökningen var att studera dödsfall i samband med heroinintag trots att koncentrationen av fritt morfin i blodet låg under koncentrationen som anses vara letal. Arbetet omfattade histopatologisk undersökning av hjärta, lungor, lever och njurarna av samtliga fall samt sammanställning av anamnes och makropatologiska fynd. Resultaten publicerades 2002.

Som underläkare på Lungeavdelingen, Haukeland Universitetssjukhuset i Bergen, Norge, arbete med projektet ”Rapportering av yrkesrelaterad lungcancer” med Sverre Sörenson som handledare (2002-2003). Bakgrunden är en underrapportering av yrkesrelaterad lungcancer i Norge. Undersökningen var ett pilotprojekt. Patienter med nydiagnostiserad lungcancer fick utdelat ett formulär med olika frågor som skulle upptäcka ett ev samband mellan exponering för carcinogener i yrkeslivet och uppkomsten av lungcancer. Frågeformuläret och resultaten publicerades 2003.

Under tiden juli 2002-mars 2003 kontaktperson för IRIS-studien på Haukeland Universitetssjukhuset, en prospektiv randomiserad multicenterstudie i Norge och Sverige som jämför två olika cytostatikakombinationer vid småcellig lungcancer, spridd sjukdom. Studien har undersökt om resultat från en japansk undersökning som rapporterade väsentliga framsteg i behandlingen av denna sjukdom, kan bekräftas. Resultaten presenterades av Andreas Hermes på ASCO (American Society of Clinical Oncology) mötet juni 2007 och på Världskongressen för lungcancer i Seoul, Korea, i augusti 2007. Artikeln om denna studien publiceras inom kort i Journal of Clinical Oncology.

Sedan hösten 2003 pågående arbete med CYCLUS-studien, en akademisk prospektiv randomiserad dubbel-blind multicenterstudie om effekten av COX-2-hämmaren celecoxib vid icke småcellig lungcancer. Andrea Koch är, med Sverre Sörenson som handledare, huvudansvarig för utveckling av protokoll till projektet, genomförandet av studien, projektkoordination, fund-raising, analys och bearbetning av data samt publicering.

CRP som prognosfaktor vid avancerad NSCLC analyseras i ett patientmaterial från lungmedicinska kliniken US. Studien omfattar ca 300 patienter. Databasen är färdigställd och skall inom kort analyseras i samarbete med statistiker och materialet förberedas för publicering.

I samarbete med den norska lungcancergruppen pågår analys av sjukhusstorlek som prognosfaktor för behandlingsresultat vid avancerad NSCLC. Arbetet baseras på fyra randomiserade studier som totalt omfattar ca 1400 patienter. En av studierna är den svenska "gem-carbo-studien" med Christer Sederholm som ansvarig där Andrea Koch har sammanställt data med tanke på analys av sjukhusstorlek som prognosfaktor.

Annat
Inbjudan till Nordiskt lungcancermöte 2006, Uleåborg, Finland
Presentation av CYCLUS-studien på Svenska lungcancermötet år 2007

Relevanta utbildningsmoment - kurser:
1. EORTC (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer)– kurs: ”Clinical statstics for non-statisticians”, Bryssel juni 2004
2. EORTC-kurs “Cancer Clinical Trials”, Bryssel september 2005
3. Good clinical practice (GCP), 2004.

Forskarutbildningskurser:
1. Bio- och forskningsetik höst 2006 (3p)
2. Vetenskaplig kommunikation och informationssökning höst 2006 (2p)
3. Grundläggande biostatistik höst 2007 (3p)

Kommentar: CYCLUS-studien är ett prövarinitierat multicenterprojekt i Sverige med en komplicerad finansiering från olika källor. Bidrag för forskningstid för undertecknad för år 2009 har inte sökts från annat håll.

Forskningstid

Forskningstid önskas för följande antal månader (1-3 månader kan sökas)

3

Tidplan för uttag av forskningstid

 ÅrMånadAktivitet
Forskningstid2008våren 2008Manuskript om CRP som prognosfaktor vid avancerad NSCLC. Sammanställning av data från undersökning av COX-2-uttryck i cytologiskt material.
Forskningstid2008hösten 2008Manuskript om sjukhusstorlek som prognosfaktor vid kemoterapi för avancerad NSCLC.
Forskningstid2009våren 2009Halvtidskontroll. Färdigställande av tidigare påbörjad studie av tromboembolism vid behandling av avancerad NSCLC.
Forskningstid2009hösten 2009Förberedelse av analys och manuskript till CYCLUS-studien. Förberedande genomgång av data från analys av VEGF.
Forskningstid2010 Analys av CYCLUS-studien. Disputation.

Redovisning (senast 3 månader efter att forskningstiden har utnyttjats)

Redovisning av forskningsprojekt

1. Klinisk del av CYCLUS-studien
Delar av forskningstiden har ägnats åt fortlöpande arbete med organisation och koordination av CYCLUS-studien. Projektet kräver ett nära samarbete mellan deltagande kliniker, ansvarigt apotek i Lund, datakontoret på Onkologiskt centrum i Göteborg, laboratoriet och studieledningen. Som huvudansvarig för studiens genomförande har jag regelbundet varit i kontakt med de involverade och löst organisatoriska och medicinska problem. Aktuella inklusionsdata har skickats ut till de deltagande kliniker varje månad.
Under 2008 inkluderades 98 patienter i CYCLUS-studien. Den 17 mars 2009 var sammanlagt 301 patienter inkluderade.

2. Laboratoriedel i CYCLUS-studien
VEGF i plasma
Insamling av plasmaprover för analys av VEGF och proteomik på de 4 sjukhusen som deltar i denna delen av studien har fortsatt. Vi har påbörjat analys av dessa, hittills är 111 prover analyserade. Sammanställning av resultaten har påbörjats.

Uttryck av cyklooxygenas-2 i cytologiskt material
Högt uttryck av COX-2 i biopsimaterial har associerats med dålig prognos hos patienter med NSCLC. Nyare undersökningar tyder på att COX-2-uttryck kan påverka effekten av behandling med COX-2-hämmare. Cytologiska metoder för bestämning av COX-2-uttryck finns inte tidigare beskrivna. Prover för analys hos sammanlagt 55 patienter har tagits vid bronkoskopi och analyserats av överläkare Bertil Gustafsson. Insamlingen avslutades i oktober 2008. Jag har sammanställt kliniska data för dessa patienter och påbörjat skrivning av manskript för publikation. Statistisk analys pågår.

3. Projekt med anknytning till CYCLUS-studien
CRP och rökning som prognosfaktorer
Ett kausalt samband mellan cancer och inflammation har beskrivits. Förhöjda CRP-värden är ett vanligt fenomen hos cancerpatienter. CRP är en ospecifik markör för inflammation och tas som rutinblodprov hos alla lungcancerpatienter. Rökning framkallar ett systemiskt inflammatoriskt svar. I CYCLUS-studien undersöker vi effekten av ett antiinflammatoriskt läkemedel. I en retrospektiv genomgång av 289 patienter har vi undersökt CRP och rökning som prognosfaktorer i samma patientgrupp som ingår i CYCLUS-studien. Undersökningen visade att patienter som antingen rökte vid start av behandlingen eller hade förhöjt CRP (>10mg/l) hade klart sämre prognos. Manuskriptet färdigställdes under 2008 och publicerades i mars 2009 i Journal of Thoracic Oncology.

Cytostatikabehandling vid avancerad NSCLC - är antal behandlade patienter per sjukhus en prognostisk faktor för överlevnad?
Studien undersöker en metodologisk frågeställning och genomförs i samarbete med den Norska lungcancerstudiegruppen. I juni 2008 var jag 3 dagar i Bergen, Norge, och arbetade tillsammans med den huvudansvariga för projektet och statistikern med sammanställning och bearbetning av data.

4. Annat
I mars 2008 organiserade vi ett möte för deltagande prövare och sjuksköterskor i CYCLUS-studien i Linköping. Jag hade ett huvudansvar för sammanställning av programmet och höll även ett eget seminarium om aktuell forskning kring COX-2-hämmare vid avancerad NSCLC.

I oktober 2008 höll jag ett seminarium om inflammation vid lungcancer och astma på Allergicentrum, US.

I november 2008 presenterade jag projektet "C-reaktivt protein och rökstatus har prognostisk betydelse hos patienter med avancerad icke småcellig lungcancer som behandlas med palliativ första-linjens kemoterapi" på Medicinska Riksstämman i Göteborg i ett muntligt föredrag.

I november 2008 deltog jag i den obligatoriska forskarutbildningskursen "Scientific methodology" (3 veckor, 5 hp) på Hälsouniversitetet.

Decision

Decision date: 2008-09-24


CYCLUS-studien: cyklooxygenas-2-hämmare och kemoterapi vid avancerad icke småcellig lungcancer. En prospektiv randomiserad dubbel-blind studie. | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/13422