Autoantibodies, Fc receptors and the inflammasome in the predisposition and progression of rheumatoid arthritis | Application
Autoantibodies, Fc receptors and the inflammasome in the predisposition and progression of rheumatoid arthritis
Registration number: LIO-13735
Kliniskt forskningsprojekt för ST-läkare vid Landstinget i Östergötland
Application started by: Alf Kastbom, 2008-03-18
Professional title at the time of application: ST-läkare
Work place at the time of application: Länskliniken för Reumatologi
Last updated / corrected by: Alf Kastbom, 2010-03-28
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Alf Kastbom
Överläkare, docent, Hjärt- och Medicincentrum

Information

Ämnesområde

Muskuloskeletala systemet

Sammanfattning av projektet

Reumatoid artrit (RA), en autoimmun sjukdom med okänd genes, kännetecknas av kronisk inflammation i synoviala leder. De senaste 10 åren har behandling av RA genomgått stora förändringar med allt tidigare och aggressivare strategier. Detta har stora fördelar för patienten, men ställer stora krav på tidig diagnos och prognosticering. Vi har tidigare visat att antikroppar av IgG-klass mot citrullinerade proteiner (ACPA) är värdefullt för båda dessa syften, även jämfört med den klassiska markören RF. Via bildning av immunkomplex och inbindning till Fc receptorer har de sannolikt också stor inverkan i patogenesen. IL-1 är ett proinflammatoriskt cytokin av stor betydelse för skada på ben och brosk. Nyligen upptäcktes att produktionen av IL-1 till stor del styrs av ett intracellulärt proteinkomplex kallat inflammasom. Vi har funnit att en viss gen-kombination i inflammasomen predisponerar för RA och ett aggressivare förlopp.
Till stor delen baseras projekten på två kohorter av nydiagnostiserade RA-patienter som följs noggrant och kontinuerligt över tid (TIRA-1 och TIRA-2). Följande projekt kommer vara aktuella under 2009:

-Rökning är starkt kopplat till ACPA-positiv RA och har visats påverka citrullineringen av proteiner i luftvägarna. Vi utvecklar en metod att mäta IgA-ACPA i saliv och korrelera nivåerna hos rökare och icke-rökare till serumnivåer.
-Vi har visat att FcgRIIIA-genotyp påverkar insjuknanderisk i RA. Även i Fc alpha receptorn finns funktionella polymorfier. Dessa genotyper kommer studeras i kombination med FcgR-genotyp avseende insjuknanderisk och tillsammans med IgA-ACPA/IgA-RF och avseende sjukdomsförlopp.
- I samarbete med kollegor på IFM fortsätter arbetet med att utveckla en pålitlig metod för att mäta IgG-RF som sedan kommer utvärderas i TIRA-kohorterna.
-Försök att konfirmera våra fynd att genuppsättningen i inflammasomen påverkar insjuknanderisk och sjukdomsförlopp vid RA kommer genomföras i samarbete med Prof Rantapää-Dahlqvist,Umeå Univ.

Doktorandanmäld

not checked Ja
not checked Nej

Halvtidskontroll

not checked Ja
not checked Nej

Disputerad

not checked Ja
not checked Nej

Docent

not checked Ja
checked Nej

Medarbetare/handledare

Thomas Skogh
MD, professor, Medicinska fakulteten
Peter Söderkvist
Professor, Cellbiologen, IKE

Forskningsmeriter

Publikationslista är inlagd/uppdaterad i ansökningssystemets personkort

checked Ja
not checked Nej

Forskningsmeriter (beskriv här eventuella tidigare forskningserfarenheter samt relevanta utbildningsmoment, utmärkelser m m)

Pedagogiska meriter
Bitr. handledare för doktorand Anna Svärd, Institutionen för Klinisk och Experimentell Medicin, Linköpings Universitet (2007-).

Extern sakkunnig vid examination, Biomedicinska forskarskolan i Linköping (2007)

Extern sakkunnig vid halvtidskontroll, Linköpings Universitet (2007)

Bitr. handledare vid rapporten “Towards a solid phase in vitro model for IgG-triggered leukocyte cytokine production for studies on the impact of the FcgRIIIA-158V polymorphism in rheumatoid arthritis” av Helena Enocsson. vid Biomedicinska forskarskolan i Linköping. Report No. 324.(2006)

Föreläsare vid kursen “Advanced Immunology”, 5p, vid Linköpings Universitet (2005-)
Amanuens vid läkarutbildningen, avd för patologi, Linköpings Universitet (2002-2005)

Övriga meriter

Återkommande referee-uppdrag för The Journal of Rheumatology, Annals of the Rheumatic Diseases och Pharmacogenetics and Genomics.

Inbjuden talare vid symposiet ”Autoantikroppsdiagnostik vid artrit hos barn och vuxna” vid läkarstämman i Göteborg 2004

Forskningstid

Forskningstid önskas för följande antal månader (1-3 månader kan sökas)

3

Tidplan för uttag av forskningstid

 ÅrMånadAktivitet
Forskningstid20093 månaderLaboratoriearbete/handledning. Datasammanställning. Artikelskrivande.
Forskningstid   
Forskningstid   
Forskningstid   
Forskningstid   

Uppge andra källor som du sökt bidrag ifrån för detta projekt

Grants

Nanna Svartz Fond
75 000 SEK (applied sum: 175 000 SEK)
Alf Kastbom

2008, Projektanslag.

Landstinget i Östergötland (LIO-10904)
412 800 SEK (applied sum: 412 800 SEK)
Alf Kastbom

2007, Medel för nydisputerade. Fo-tid + driftsanslag.

Tore Nilssons Stiftelse
60 000 SEK (applied sum: 175 000 SEK)
Alf Kastbom

2007, Projektanslag.

Redovisning (senast 3 månader efter att forskningstiden har utnyttjats)

Datum för redovisning

2010-03-28

Redovisning av forskningsprojekt

Arbetet under 2009 präglades av metodologiskt gnet där få projekt nådde sitt slutgiltiga mål. Det har dock inte framkommit något som får oss tro att så inte kommer ske under 2010 eller 2011.

Under 2009 lyckades vår forskargrupp i detektera ACPA av IgA-klass i saliv hos en mindre del av RA-patienter i en pilotstudie. Metoden ger dock höga ospecifika bakgrundssignaler varför vi bestämde oss för att mäta reaktivitet mot icke-citrullinerade cykliska kontrollpeptider och räkna kvoten mot ACPA. Detta ger lovande resultat och vi går nu vidare med inhibitionsförsök med lösligt antigen. Om detta lyckas kommer vi att utöka antalet av både patienter och kontroller.

Arbetet med en ny analysmetod för IgG-RF gick framåt. Vi kan nu uttrycka humant IgG4-Fc i pichia pastoris och inbindning till denna av RF från en patient med seropositiv har påvisats. Vi har dock inte nått dithän att den kliniska nyttan med testet kan utvärderas.

Genetiska analyser av inflammasomen genomfördes i samarbete med Umeå Universitet. Data sammanställdes och manuset blev under året e-publicerat i den högst rankade reumatologtidskriften, Annals of the Rheumatic Diseases. Vi konfirmerade fyndet att en variant i genen CARD8 är förknippad med mer aktiv sjukdom och behov av TNF-blockad tidigt i förloppet. Däremot kunde vi inte belägga någon roll för NLRP3 avseende vare sig insjuknanderisk eller sjukdomsförlopp. CARD8 visade i Umeå-materialet inget samband med insjuknanderisk och inte heller tycktes röntgenologiska leddestruktioner påverkas av genotypen.

Utöver ovanstående har undertecknad också under året medförfattat ett lärobokskapitel i reumatologi. Kapitlet handlar om autoinflammatoriska sjukdomar och boken går i tryck under 2010.

Decision

Decision date: 2008-09-24


Autoantibodies, Fc receptors and the inflammasome in the predisposition and progression of rheumatoid arthritis | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/13735