Studier av HER-systemet och HER-targeting substanser i bland annat malignt melanom, synovialt sarkom samt i humana leukemiceller. | Application
Studier av HER-systemet och HER-targeting substanser i bland annat malignt melanom, synovialt sarkom samt i humana leukemiceller.
Registration number: LIO-13895
Kliniskt forskningsprojekt för ST-läkare vid Landstinget i Östergötland
Application started by: Anna-Lotta Hallbeck, 2008-03-31
Professional title at the time of application: ST-läkare Onkologi
Work place at the time of application: Onkologiska kliniken
Last updated / corrected by: ST-kansliet Beslut, 2008-09-24
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Anna-Lotta Hallbeck
Överläkare Onkologi, ST-läkare Klinisk Genetik, Klinisk genetik

Information

Ämnesområde

Cancer

Sammanfattning av projektet

Jag har nyligen avslutat mitt avhandlingsprojekt kring tillväxtfaktorn TGF-alfa och dess receptor, EGFR. TGF-alfa och EGFR-/HER-systemet förekommer i många normala vävnader i kroppen och har betydelse vid många cancersjukdomar, psoriasis, lungfibros mm. Den aktuella ansökan beskriver fortsatta projekt som delvis har utvecklats ur fynden från avhandlingen.

Mina första studier visade TGF-alfas betydelse för överdriven tillväxt, ökat cellantal och ärrbildning vid inflammatoriska tillstånd. Jag kunde visa att IL-6, ett viktigt inflammatoriskt signalprotein, styr tillverkning av TGF-alfa i monocyter/makrofager samt monocytoida leukemiceller, dvs de blodcellstyper som rensar upp skadade områden i kroppen och stimulerar läkning genom att utsöndra tillväxtfaktorer (Hallbeck et al., 2001). Vid reumatoid artrit är inflammation och överdriven tillväxt av ledhinnan ett signum och där finns tydlig närvaro av makrofager. Jag visade att TGF-alfa protein finns i normal ledvätska, tillverkas i ledhinnan av både makrofager och ledhinneceller, samt att tillverkning av TGF-alfa ökas starkt hos patienter med reumatoid artrit (Hallbeck et al., 2005). Vidare kunde jag visa att mekanismerna kring denna tillväxt delvis kan vara kopplade till förekomst av HER-2/ErbB2 i ledhinnan, en receptor tillhörande EGFR-/HER-familjen. Dock upptäckte jag att HER-2/ErbB2 framför allt verkade finnas i synoviala celler och bindvävsceller, inte i makrofagerna.

Inom EGFR-/HER-familjen sker en slags kedjereaktion för aktivering och signalöverföring mellan receptorer vilket gör systemet komplicerat. Denna familj har nu 4 kända medlemmar varav en, HER-2/ErbB2, verkar fungera som en förstärkare av cell-signalen samt även en signalspridare som öppnar fler signalvägar. Förekomst av HER-2/ErbB2 i bröstcancerceller anvisar en sämre prognos för den drabbade bröstcancer-patienten. Flera nya så kallade targeting-molekyler riktade mot bl a EGF-R och HER-2 används nu mot vissa aggressiva cancerformer som ett ofta framgångsrikt komplement till cytostatika, bl a vid coloncancer och småcellig lungcancer.

Eftersom EGF-familjen har en betydande roll för normala vävnader, men även stimulerar cancertillväxt, är det viktigt att förstå hur samarbetet mellan EGF-familjens receptorer fungerar samt vilka skillnader i signalkedjan som uppstår med de olika liganderna. Jag har arbetat med en cell-modell för ledhinna, 4SS-celler, som har sitt ursprung i en ledhinnetumör, ett så kallat synovialt sarkom. Jag har kunnat visa att dessa celler tillverkar TGF-alfa, HER-2/ErbB2 och CD44 samt även större mängder hyaluronsyra som kan aktivera CD44. I vissa tumörceller kan CD44 aktivera HER-2/ErbB2, flera tumörtyper har också visats vara beroende av CD44 för metastasering, dvs spridning av cancersjukdomen. Mina försök visar att HER-2/ErbB2-signaleringen i 4SS-celler är beroende av EGFR och sker både via TGF-alfa och EGF-stimulering, men med lite olika resultat i cellen. Jag ser också att det finns en koppling mellan CD44 och HER-2/ErbB2-aktivering i 4SS-celler under vissa odlingsförhållanden. Detta är mycket intressant ur cancersynpunkt. Mina fortsatta studier av 4SS-celler kan lära oss mer om sarkomcellers samspel med sin omgivning, vilket har betydelse för vår kunskap om metastasering hos olika cancerformer. Jag vill också studera om det finns skillnader i cellens beteende beroende på hur EGFR-systemet aktiveras samt när det blockeras med så kallade HER-targeting molekyler.

I min avhandling studerade jag också förekomsten av EGF-R i melanocyter efter UV-bestrålning och fann att genuttrycket för EGF-R uppreglerades av kort UVB-bestrålning. Detta är intressant som ett potentiellt förstadium till melanom-utveckling. I vår forskargrupp är jag nu biträdande handledare för 2 doktorander som dels studerar hela HER-familjens uttryck i maligna melanomceller, samt även HER-förekomst i humana leukemi-celler - dessa är tidigare kända för att inte uttrycka HER-familjens receptorer. Vi har också gått vidare med studier kring olika HER-targeting substanser som blockerar den normala proliferations-signalen från receptorerna och in vitro verkar stoppa celldelningen hos både melanom och leukemi-celler. När vi undersöker den intracellulära signalkaskaden nedströms receptorerna finns tecken till ökad apoptos, dvs kontrollerad celldöd, hos både melanom och leukemiceller efter HER-targeting. Vi utreder nu verkningsmekanismerna för effekterna av HER-targeting i dessa celltyper, bl a genom fortsatta studier av den intracellulära signalkedjan. Vi arbetar också med att sekvensera HER-generna för att leta eventuella tidigare okända HER-varianter i leukemi-cellerna.

HER-targeting är en helt ny behandlingsmöjlighet för både leukemier och malignt melanom. I det sista fallet ett ljus i ett nästintill komplett mörker eftersom spridd melanom-sjukdom är mycket svårbehandlad. Generaliserat melanom har en dålig prognos och leder ofta till en snabb, för tidig död hos drabbade unga och medelålders patienter.

Doktorandanmäld

not checked Ja
not checked Nej

Halvtidskontroll

not checked Ja
not checked Nej

Disputerad

not checked Ja
not checked Nej

Docent

not checked Ja
checked Nej

Medarbetare/handledare

Thomas Walz
Överläkare/Docent, Onkologen

Forskningsmeriter

Publikationslista är inlagd/uppdaterad i ansökningssystemets personkort

checked Ja
not checked Nej

Forskningsmeriter (beskriv här eventuella tidigare forskningserfarenheter samt relevanta utbildningsmoment, utmärkelser m m)

Forskarutbildning:
23 Nov 2007 Medicine doktorsexamen: ”Transforming Growth Factor-alpha in normal and abnormal growth”.
Halvtidskontrollen genomfördes den 19 juni 2002, granskning av prof Gunnar Juliusson, Hematologiska kliniken, samt prof Olle Stål, Onkologiska kliniken.

Vetenskapliga konferenser och möten:
Nobel-konferensen i Lindau 1996, representerande Sveriges medicinstuderande.
Abstract-presentation på ”25th Annual meeting of the Int Society for Exp Hematology”, New York, aug 1996.
Invited speaker på ”Inflammation-99”, Palais des Congrès de Paris, Paris, June 27 – 30 1999.Tilldelad Young scientist award.

Handledare för fördjupningsstudenter vid läkarutbildningen:
Mattias Fransson (1997) samt Maria Lindström (1999).

Biträdande handledare för doktorander:
Cecilia Trinks samt Emelie Djerf vilka båda är registrerade vid IKE, avd för Cellbiologi, och gör sina halvtidskontroller under 2008.

Forskarutbildningskurser:
961122Strålningsbiologi, 2 p
970116Radioaktivitet i medicinens tjänst, 3 p
970314Inflammatoriska mediatorer, 10 - 14 mars, 2 p (30 tim)
980420Försöksdjurskunskap, 3 p
980324Molekylärbiologi, 2 p
vt-1998Molekylärbiologi, 3 p
981113Histologiska detektionssystem och kvantitativ analys, 2 p
981127Receptorfarmakologi, 2 p
990129Mikrofotografering, 28 – 29 januari (Leica i samarbete med Uppsala Univ.)
9901-03Forskningsetik, 2 p
990517-28 Molekylärbiologi, 5 p
20010228 Epidemiologi, 2 p

Seminarier:
Deltagit regelbundet i IBK:s seminarieverksamhet samt övriga forskningsseminarier på HU. Har presenterat mitt eget projekt på större seminarium för doktorander och forskare vid Inst. för Cellbiologi samt IBK vid totalt 3 olika tillfällen. Presentation på ”TIRA”-konferens som samlat Reumatologer från hela Sydöstra sjukvårdsdistriktet samt Örebro. Forskningsseminarium för läkarna på Onkologiska kliniken, US, samt för läkare på Akutkliniken, MAVA.

Förtroendeuppdrag:
Ordförande i Sveriges Doktorandkår 1997-98.
Adjungerad i Utbildningsdepartementets referensgrupp inför Forskarutbildningens reformering, 1997-98.
Deltagit i arbetsgrupp LiO för "FoU i befattningsutvecklingen" under Gösta Berlins ledning, 2006.

För kompletta uppgifter, var god se CV.

Forskningstid

Forskningstid önskas för följande antal månader (1-3 månader kan sökas)

3

Tidplan för uttag av forskningstid

 ÅrMånadAktivitet
Forskningstid2009februari1 månad
Forskningstid2009april1 månad
Forskningstid2009augusti alternativt september1 månad
Forskningstid   
Forskningstid   

Decision

Decision date: 2008-09-24


Studier av HER-systemet och HER-targeting substanser i bland annat malignt melanom, synovialt sarkom samt i humana leukemiceller. | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/13895