Sjukdomsmekanismerna bakom insulinresistens vid typ 2 diabetes | Application
Sjukdomsmekanismerna bakom insulinresistens vid typ 2 diabetes
Registration number: LIO-7161
Ansökan Centrala ALF-projektmedel 2007
Application started by: Peter Strålfors, 2006-05-08
Professional title at the time of application: professor
Work place at the time of application: Hälsouniversitetet, inst för biomedicin och kirurgi
Last updated / corrected by: Agneta Linghag, 2007-10-24
Application received by: Region Östergötland
Granted and completedGranted and completed
Applicant: Peter Strålfors
professor, Hälsouniversitetet, inst för klinisk och experimentell medicin

Projektinformation

Populärvetenskaplig sammanfattning med beskrivning av den kliniska relevansen

Vi undersöker hur insulin fungerar och sjukdomsmekanismerna bakom insulinresistens vid typ 2 diabetes. Vi arbetar med fettceller som representerar ett av de viktigaste organen för insulinverkan och därtill det viktigaste organet vid utveckling av diabetes. För en hög grad av klinisk relevans i våra fynd arbetar vi i stor utsträckning med fettceller från människa.

Vi har visat att insulinets cellytereceptor är lokaliserad till specifika delar av cellmembranet, sk caveolae. Vi har visat att där sker det insulinstimulerade socker- och fettsyraupptaget, liksom upptag av kolesterol. Av stort intresse är också vårt fynd att syntes av upplagrat fett sker i dessa caveolae. Insulinverkan i caveolae är en av våra viktiga inriktningar.

Vid insulinresistens svarar insulinets målorganen inte på hormonet. Att detta beror på att signalöverföringen från insulinreceptorn till metabolismens enzymer inte fungerar har varit känt. Vi fann att det är steget direkt nedströms insulinreceptorn, dvs fosforylering av proteinet IRS1, som är defekt vid diabetes. Vi kunde därefter visa att detta steg är defekt pga av att en positiv feedback signal till IRS1 saknas. Dessutom har vi funnit att de förhöjda insulinnivåer i blodet som är följden av insulinresistens, sparkar igång en separat negativ feedback signal till IRS1, vilket förvärrar insulinresistensen.

Vi arbetar nu med att identifiera detaljerna i den positiva signalåterkopplingen för att identifiera den ”felande länken”. Detta innebär omfattande metodutvecklingsarbete för att genetiskt kunna manipulera fettceller från friska individer och från diabetespatienter. Vi följer också dessa mekanismer vid fetmautveckling hos friska frivilliga försökspersoner.

Detta arbete har öppnat nya vägar för förståelse av insulinresistens vid diabetes och för utveckling av nya läkemedel och behandlingsmetoder, baserade på en rationell identifiering av nya sk läkemedels-targets. Arbetet med fettceller tillför ny förståelse för fetmautveckling och dess behandling.

ALF-tilldelning (fylls i av FoU-kansliet)

DescriptionSum
Tilldelade Centrala ALF-projektmedel150 000
Sum150 000

Seminarierapport vid det nu sökta projektets avslutande

Seminariebeskrivning

Typ 2 diabetes är nära förknippat med fetma, som gör att fettceller och troligen också celler i andra vävnader blir insulinresistenta. En viktig aspekt av att förstå mekanismerna för utvecklingen av insulinresistens är hur fettbildning och fettupplagring i fettcellerna går till. Vi har undersökt detta i primära fettceller, både från djur och människa. Fettsyror är aktiva detergenter (dvs fungerar som tvättmedel, jämför med tvål som består av fettsyror) och höggradigt farliga för celler genom att de löser upp cellmembraner och dödar cellerna. Cellerna, speciellt fettcellerna, har därför utvecklat mekanismer för att på ett säkert sätt hantera fettsyrorna. Vi har visat att en avgörande aspekt av detta är att upptaget av fettsyror i en fettcell sker via caveolae-domäner av cellmembranet. Caveolae membranet har egenskapen att kunna motstå fettsyrornas detergenteffekt. Vidare har vi visat att fettsyrororna sedan omedelbart oskadligörs i caveolaemembranet genom att omvandlas till sin upplagringsform triglycerider. Vi har också visat att alla enzymer och proteiner som behövs för dessa processer är lokaliserade i caveolae i plasmamembranet. Detta har mycket stort intresse eftersom det sedan mycket lång tid har ansetts var klarlagt att triglyceridsyntesen sker inuti cellerna, i deras endoplasmatiska retikulum, vilket skulle innebära en massiv transport av de farliga fettsyrorna fram och tillbaka inuti cellen. Den omvända processen är naturligtvis lika intressant: när fettsyror skall frisättas till blodet klyvs triglyceriderna och fettsyror frigörs i cellen. Vi har visat att de proteiner och enzymer som reglerar och katalyserar lipolysen och finns lokaliserade till caveolae och att deras lokalisering till caveolae är under kontroll av hormoner som insulin och noradrenalin.

Decision

Decision date: 2006-11-27

Decision 
Applied sum150 000
Granted sum150 000

Grant providers for application

Centrala ALF-medel
Fund group: ALF forskartjänst

Contributes with 150000 SEK


Sjukdomsmekanismerna bakom insulinresistens vid typ 2 diabetes | Application, from Region Östergötland
http://researchweb.org/is/en/lio/ansokan/7161